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頭孢孟多酯鈉是由美國(guó)Lilly公司1972年研制開發(fā)，于1978年首次上市，注射劑 商品名為MAND0L。頭孢孟多酯鈉是一種殺菌作用強(qiáng)的第2代半合成頭孢菌素，兼有第1代 和第3代頭孢菌素的某些優(yōu)點(diǎn)，對(duì)0 -內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，腎毒性低，血藥濃度高，組織滲透性好，抗菌譜廣。
頭孢孟多酯鈉的主要特點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氣梭狀芽孢桿菌、 腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽(yáng)性變形桿菌等作用較強(qiáng)，特別 是對(duì)嗜血桿菌屬最有效，臨床上用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、膽道感染、皮膚軟 組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及敗血癥、腹腔感染等，其在臨床上不良反應(yīng)少、耐受性好，是一 種安全、有效的抗菌藥物。
眾所周知，大約有70%以上固體類藥物存在多晶型現(xiàn)象。同種固體藥物，其既可以以無(wú)定型存在，也可以以不同晶體結(jié)構(gòu)形式的多晶型存在。而同一種藥物的不同晶型可 能在溶解度、溶出速度、熱穩(wěn)定性、堆密度、流動(dòng)性等方法存在顯著差異，這些差異的存在一方面會(huì)對(duì)藥物后續(xù)處理過程造成影響，另外一方面還可能會(huì)造成藥物在藥效和生物利用度方面存在顯著區(qū)別。因此，對(duì)固體藥物多晶型進(jìn)行研宄，開發(fā)其具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的不同晶型，不僅可以保證藥物藥效和生物利用度，而且還可以根據(jù)不同晶型的特點(diǎn)開發(fā)不 同藥物劑型，比如可以利用穩(wěn)定晶型的高穩(wěn)定性和低溶解度特性開發(fā)緩釋制劑；利用無(wú)定型和介穩(wěn)晶型的快速溶解特性開發(fā)速效制劑等。
近年來，為了提高頭孢孟多酯鈉化合物的穩(wěn)定性，提高其生物利用度，研宄人員對(duì) 頭孢孟多酯鈉化合物的多晶型及其藥物組合物進(jìn)行了大量研宄，目前發(fā)表的專利文獻(xiàn)報(bào)道包括CN201210284600. 6、CN201010257886.X、CN201010199235.X、CN201310021764. 4 等。
中國(guó)申請(qǐng)201210284600. 6公開的頭孢孟多酯鈉的化合物不溶性微粒較多，雜質(zhì)含量較多。 公開號(hào)CN201010257886.X和CN201010199235.X都是制備成的水合物，但含有結(jié)晶水的物 質(zhì)往往在制劑過程中出現(xiàn)結(jié)晶水不穩(wěn)定的缺陷，存在穩(wěn)定性差的問題，如CN201010257886. X的長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的穩(wěn)定性顯著下降，不能長(zhǎng)期保存，存在安全隱患，不宜推廣使用。 因此，迫切需要提供一種穩(wěn)定性更高、雜質(zhì)含量少的頭孢孟多酯鈉化合物晶體，以滿足時(shí)下 需求。
發(fā)明內(nèi)容
為了解決這些問題，本發(fā)明專利發(fā)明了一種頭孢孟多酯鈉化合物的新晶型，命名該新晶型為晶型V。該新晶型的熔程為160-180°c，峰值在169±2°C，高于所有專利已經(jīng)報(bào) 道的晶型的熔點(diǎn)，這顯著提高了產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性。對(duì)新晶型產(chǎn)品在常溫、干燥條件下儲(chǔ)存 100天后，產(chǎn)品純度、顏色、形態(tài)均未發(fā)生變化，因此，新晶型產(chǎn)品更利于長(zhǎng)期保存。由于該新 晶型穩(wěn)定性較高，而其溶解度較低，溶出速率較小，所以可以根據(jù)該特性開發(fā)緩釋制劑，以 延長(zhǎng)藥物作用。同時(shí)，該化合物不溶性微粒少，純度大于99%，雜質(zhì)含量少，大大提高了頭孢孟多酯鈉使用的安全性。