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環(huán)丙氯地孕酮又叫醋酸環(huán)丙孕酮。醋酸環(huán)丙孕酮英文名稱(chēng)：Cyproterone Acetate，化學(xué)名：6-氯－1，2－亞甲基－4， 6－二烯－3，20－二孕酮醋酸酯，其他名稱(chēng)：環(huán)丙孕酮醋酸酯，環(huán)丙孕酮酯，色普龍，色普龍醋酸酯，Androcur，Andro-Diane，SH-80714。它由德國(guó)Shering公司開(kāi)發(fā)，1982年首次上市，現(xiàn)已經(jīng)在15個(gè)國(guó)家注冊(cè)，英國(guó)、意大利和歐洲等國(guó)藥典均有收載。該品為17ɑ羥基 孕酮類(lèi)衍生物，其是一種雄性激素拮抗劑，具有很強(qiáng)的抗雄性激素作用，也有孕激素活性。 臨床可用于治療男性性欲異常、前列腺肥大及前列腺癌，青春期早熟、婦女多毛癥、痤瘡、絕經(jīng)期綜合征與戊酸雌二醇聯(lián)合序貫應(yīng)用激素替代療法等?，F(xiàn)廣泛用作于其他孕激素配伍成復(fù)方避孕藥劑。
醋酸環(huán)丙孕酮藥物制劑，它以干重計(jì)各組分的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為：醋酸環(huán)丙孕酮微粉顆粒 31.0%，填充劑65.7%，崩解劑1.2%，助流劑0.9%，潤(rùn)滑劑0.3%，粘合劑余量，所述的醋酸 環(huán)丙孕酮微粉顆粒中90wt%醋酸環(huán)丙孕酮微粉顆粒的粒徑在5μm以下。
醋酸環(huán)丙孕酮藥物制劑的制備方法
（1）醋酸環(huán)丙孕酮的預(yù)處理
10g醋酸環(huán)丙孕酮原料加入40ml甲苯，升溫全溶，濃縮至約留0.5～4ml溶劑量，降溫 冷凍析晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用甲苯洗滌，再經(jīng)50℃真空干燥至恒重。干燥后得到醋酸環(huán) 丙孕酮6g，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量為99.90%，熔點(diǎn)為208～212℃。再經(jīng)粉碎、篩分即得90%以上 醋酸環(huán)丙孕酮微粉的粒徑在5μm以下的醋酸環(huán)丙孕酮微粉顆粒。
（2）以制備1000片醋酸環(huán)丙孕酮藥物為例按照以下配方準(zhǔn)備原料：
將醋酸環(huán)丙孕酮微粉顆粒、填充劑和崩解劑混合均勻后加入粘合劑的溶液制粒，干燥后 加入潤(rùn)滑劑和助流劑混合均勻，壓片而得，每片片重155～166mg。
藥效學(xué)特性醋酸環(huán)丙孕酮片是一種抗雄激素制劑。它可抑制雄激素的作用（女性機(jī)體也可產(chǎn)生微量的雄激素），并表現(xiàn)出孕激素和抗促性腺激素的作用。男性接受醋酸環(huán)丙孕酮片治療時(shí)，性沖動(dòng)和性能力下降，性腺功能受抑。這些改變可在治療停止后逆轉(zhuǎn)。
醋酸環(huán)丙孕酮在雄激素依賴(lài)性靶器官競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素的作用，比如，它使前列腺不受產(chǎn)生于性腺和/或腎上腺皮質(zhì)的雄激素的影響。對(duì)于女性，多毛癥狀減輕，而且依賴(lài)于雄激素的脫發(fā)和增強(qiáng)的皮脂腺功能也被減弱。治療期間，卵巢功能被抑制。使用較高劑量的醋酸環(huán)丙孕酮時(shí)，曾偶見(jiàn)催乳素水平輕度升高的傾向。
臨床前安全性資料全身毒性在全身耐受性動(dòng)物試驗(yàn)研究中，多次口服給藥后，未見(jiàn)全身不耐受的征象。沒(méi)有進(jìn)行醋酸環(huán)丙孕酮致敏可能性的動(dòng)物試驗(yàn)研究。胚胎毒性/致畸性胚胎毒性或致畸性作用研究，在器官發(fā)生期間、外生殖器發(fā)育之前給予醋酸環(huán)丙孕酮治療，結(jié)果未見(jiàn)一般致畸作用。
在對(duì)激素敏感的生殖器官分化期（大約妊娠45天后）給予較大劑量的醋酸環(huán)丙孕酮，可導(dǎo)致男性胎兒出現(xiàn)女性化體征。觀(guān)察那些曾在子宮中暴露于醋酸環(huán)丙孕酮的男性新生兒，未見(jiàn)任何女性化的體征。但妊娠仍是使用醋酸環(huán)丙孕酮片的禁忌癥。生殖毒性和致癌性用醋酸環(huán)丙孕酮進(jìn)行的公認(rèn)的生殖毒性一線(xiàn)檢驗(yàn)顯示陰性結(jié)果。
但是進(jìn)一步的檢驗(yàn)顯示醋酸環(huán)丙孕酮可以在大鼠和猴子的肝細(xì)胞以及新鮮離體人肝細(xì)胞中形成DNA加合物（且DNA修復(fù)活性增強(qiáng)），但是在狗的肝細(xì)胞中未檢測(cè)到DNA加合物。這種DNA加合物在某些暴露下形成，而這也是在推薦的醋酸環(huán)丙孕酮?jiǎng)┝糠桨赶骂A(yù)計(jì)可能發(fā)生的。
醋酸環(huán)丙孕酮治療在體內(nèi)可能造成局灶性的，可能是癌前的肝損傷，表現(xiàn)為在雌性大鼠中細(xì)胞酶發(fā)生改變，在攜帶作為突變靶的細(xì)菌基因的轉(zhuǎn)基因鼠中突變?cè)龆唷?/p>
迄今，臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)施良好的流行病學(xué)試驗(yàn)不支持醋酸環(huán)丙孕酮使人體肝臟腫瘤發(fā)生率增加。醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物致腫瘤形成的研究中，也沒(méi)有提示有明確的致腫瘤形成的可能性。不過(guò)必須記住，性類(lèi)固醇能夠促進(jìn)某些激素依賴(lài)性組織和腫瘤的生長(zhǎng)。
總的說(shuō)來(lái)，現(xiàn)有的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)并不反對(duì)在人體使用醋酸環(huán)丙孕酮片，但必須依照規(guī)定的適應(yīng)癥，并使用推薦的劑量。試驗(yàn)研究中，對(duì)大鼠和狗給予較大劑量后，對(duì)腎上腺產(chǎn)生了類(lèi)皮質(zhì)激素樣作用，這提示人體在最高規(guī)定劑量（300mg/天）也許會(huì)發(fā)生類(lèi)似作用。
用于男性
降低性欲倒錯(cuò)的沖動(dòng)。對(duì)不宜手術(shù)的前列腺癌的抗雄激素治療。
用于女性
雄激素化的嚴(yán)重體征，比如非常嚴(yán)重的多毛癥，嚴(yán)重的雄激素依賴(lài)性脫發(fā)，常伴有嚴(yán)重的痤瘡和/或脂溢性皮炎。
在使用醋酸環(huán)丙孕酮片的幾個(gè)星期內(nèi)，由于該藥物的抗雄激素和抗促性腺激素的作用，精子發(fā)生受到抑制。在停止治療后的幾個(gè)月內(nèi)，精子發(fā)生會(huì)逐漸恢復(fù)。
在男性病人，醋酸環(huán)丙孕酮偶會(huì)導(dǎo)致男子女性型乳房（有時(shí)伴有乳頭觸痛），通常在停藥后消退。
與其它抗雄激素治療相同，對(duì)于男性病人，極個(gè)別病例可因醋酸環(huán)丙孕酮片對(duì)雄激素的長(zhǎng)期抑制而發(fā)生骨質(zhì)疏松。
女性病人接受聯(lián)合治療時(shí)，因排卵受到抑制而處于不孕狀態(tài)。可能會(huì)發(fā)生乳房脹感。
有可能發(fā)生疲勞、精力下降，偶爾還會(huì)發(fā)生短暫的內(nèi)心不寧或情緒抑郁。
可能發(fā)生體重變化。
罕見(jiàn)病例可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和皮疹。
妊娠，哺乳，肝臟疾病，黃疸史或既往妊娠期間出現(xiàn)持續(xù)瘙癢，妊娠皰疹史，Dubin-Johnson綜合征，Rotor綜合征，曾患有或目前存在肝臟腫瘤（對(duì)于前列腺癌病人，只有當(dāng)肝臟腫瘤不是由癌癥轉(zhuǎn)移引起時(shí)才將它列為禁忌癥），消耗性疾?。ú灰耸中g(shù)的前列腺癌除外），嚴(yán)重的慢性抑郁癥，曾發(fā)生或現(xiàn)有血栓栓塞疾病，伴有血管改變的重度糖尿病，鐮狀細(xì)胞貧血，對(duì)醋酸環(huán)丙孕酮片的任何一種成分過(guò)敏。
對(duì)于伴有下列情況的不宜手術(shù)的前列腺癌病人，在處方醋酸環(huán)丙孕酮片前必須仔細(xì)考慮每一位患者的風(fēng)險(xiǎn)益處比，有血栓栓塞病史，患有鐮狀細(xì)胞貧血或患有伴血管改變的重度糖尿病。在對(duì)雄激素化的嚴(yán)重體征進(jìn)行周期聯(lián)合治療時(shí)，還應(yīng)注意與醋酸環(huán)丙孕酮片聯(lián)合使用的孕激素－雌激素復(fù)方制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中列出的禁忌癥資料。
1.醋酸環(huán)丙孕酮片的降低沖動(dòng)作用可被酒精的去抑制影響所減弱。
2.醋酸環(huán)丙孕酮片不得在青春期結(jié)束前使用，因?yàn)椴荒芘懦鼘?duì)縱向生長(zhǎng)和尚未穩(wěn)定的內(nèi)分泌功能軸發(fā)生不利影響。
3.治療期間，應(yīng)定期檢查肝功能、腎上腺皮質(zhì)功能和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。
4.在接受醋酸環(huán)丙孕酮200～300mg治療的病人中，曾報(bào)告有直接的肝毒性，包括黃疸、肝炎和肝衰竭，這導(dǎo)致了某些病例的死亡。大多數(shù)報(bào)告病例發(fā)生于前列腺癌男性。毒性與劑量相關(guān)，通常發(fā)生于治療開(kāi)始后的幾個(gè)月內(nèi)。應(yīng)當(dāng)在治療前檢查肝功能，而且只要出現(xiàn)提示肝毒性的任何癥狀或體征就應(yīng)再次檢查。如果證實(shí)產(chǎn)生了肝毒性，一般應(yīng)停止使用醋酸環(huán)丙孕酮，除非可以用其它原因解釋肝毒性，比如轉(zhuǎn)移性疾病，在這種情況下，只有當(dāng)已看到的益處超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能繼續(xù)使用醋酸環(huán)丙孕酮。
5.與其它性類(lèi)固醇一樣，個(gè)別病例曾報(bào)告了良性和惡性的肝臟改變。在極個(gè)別病例，肝臟腫瘤可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的腹腔內(nèi)出血。如果出現(xiàn)了嚴(yán)重的上腹部主訴、肝臟大或腹腔內(nèi)出血體征，應(yīng)在鑒別診斷時(shí)考慮肝臟腫瘤。
6..如果有病人患有糖尿病，有必要進(jìn)行嚴(yán)格的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。
7.用大劑量醋酸環(huán)丙孕酮片治療時(shí)，個(gè)別病例可能會(huì)感到氣短。對(duì)這種病例進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，必須包括黃體酮和合成孕激素對(duì)呼吸的興奮作用，這種興奮作用可能伴有低碳酸血和代償性呼吸性堿中毒，通常認(rèn)為無(wú)需治療。
8.在極其罕見(jiàn)的病例，曾報(bào)告血栓栓塞事件的發(fā)生與使用醋酸環(huán)丙孕酮片短暫相關(guān)。但其間的因果關(guān)系似乎仍有疑問(wèn)。
9.在開(kāi)始治療前，應(yīng)對(duì)婦女進(jìn)行徹底的全面體檢和婦科檢查（包括乳房檢查和子宮頸細(xì)胞學(xué)涂片）。育齡婦女必須排除妊娠。
10.如果聯(lián)合治療期間不規(guī)則地出現(xiàn)持續(xù)出血或反復(fù)出血，必須進(jìn)行婦科檢查，以排除器質(zhì)性疾病。
11.關(guān)于必要的復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮片的聯(lián)合應(yīng)用，請(qǐng)注意該制劑產(chǎn)品信息中包含的所有資料。
[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201310752433.8 醋酸環(huán)丙孕酮藥物制劑及其制備方法
[2] 醋酸環(huán)丙孕酮片說(shuō)明