439081-18-2 / 阿法替尼的作用機(jī)制

【背景及概述】^[1][2]

阿法替尼(Afatimib)，化學(xué)名為4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-｛[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基｝-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，是由德國(guó)的勃林格殷格翰公司研發(fā)的肺癌治療藥物。該藥于2013年7月在美國(guó)批準(zhǔn)上市。作為一種多靶點(diǎn)小分子藥物，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的強(qiáng)效、 不可逆的雙重抑制劑。作為新型一線治療藥物， 臨床上用于晚期非小細(xì)胞肺癌及晚期乳腺癌、腸癌的治療；同時(shí)，阿法替尼被選作多種腫瘤類(lèi)別研究用途，現(xiàn)正進(jìn)行頭頸癌等的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

隨著對(duì)肺癌患者臨床治療的不斷研究與探索，分子靶向藥物的治療手段不斷得到證實(shí)，其治療手段可以有效地緩解肺癌患者的病情。 研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 家族與癌癥的發(fā)展有著密切的關(guān)系，吉非替尼和厄洛替尼等 EGFR的一些針對(duì)可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑對(duì)肺癌患者有很好的臨床效果，不過(guò)如果患者接收藥物的時(shí)間變長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥，減弱了后期的治療效果，達(dá)不到治療目的。 當(dāng)EGFR甚至出現(xiàn)新的基因突變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致晚期NSCLC 患者出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象。阿法替尼是繼厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼后FDA 批準(zhǔn)上市的第 4個(gè)EGFR抑制劑，其與前3種酪氨酸激酶抑制劑不同之處在于，可以不可逆地與相應(yīng)受體結(jié)合，提供安全、持久、選擇性的 ErbB 家族的阻斷，可為此類(lèi)疾病帶來(lái)良好的治療效果。阿法替尼除了能更強(qiáng)地抑制和不可逆地結(jié)合外，同時(shí)還對(duì) T790M有較強(qiáng)的抑制作用，用于治療 NSCLC，可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，是一種有價(jià)值的新選擇，為 EGFR激活突變的 NSCLC 患者提供了新的選擇和治療希望。

【制備】^[1]

以6－氨基-7-羥基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2)作為起始原料，與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?yīng)得到6-乙酰胺基-7-乙酰氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(3)，然后經(jīng)三氯氧磷氯化、氫氧化鉀水解得4-氯-6-氨基-7-羥基喹唑啉(4)，與( S)-３-羥基四氫呋喃發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)得4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)-氧基]喹唑啉(5)，與4-(N,N-二甲胺基)-2-烯-丁酰氯成酰胺得4-氯-6-｛[4-(N,N－二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基｝-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(6) ，在三乙胺存在下3-氯-4-氟苯胺縮合生成阿法替尼。其合成路線見(jiàn)圖2。此工藝原料易得，減少了反應(yīng)步驟、降低了制備成本，整個(gè)過(guò)程操作簡(jiǎn)單，可控性強(qiáng)，沒(méi)有苛刻的反應(yīng)條件， 原料價(jià)格低廉，實(shí)驗(yàn)總收率為46.8%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【作用機(jī)制】^[2]

Castellanos 等的研究顯示，約15% 的NSCLC患者存在EGFR 突變，其中多數(shù)伴EGFR外顯子19 缺失或外顯子21 替代突變中的1 種。 阿法替尼是新一代TKI，是一種不可逆的表皮生長(zhǎng)因子受體家族的酪氨酸激酶抑制劑( ErbB) ，包括 EGFR，HER2 和ErbB4。阿法替尼分別與HER2上的Cys( 半胱氨酸) 805， ErbB4上的Cys803，EGFR 上的Cys797以共價(jià)結(jié)合。共價(jià)結(jié)合不可逆地抑制了受體的酪氨酸激酶活性，引起胞內(nèi)酪氨酸殘基自身磷酸化，從而抑制了所有 ErbB 受體家族成員信號(hào)傳導(dǎo)中的重要步驟，使阿法替尼對(duì)有EGFR突變的 NSCLC患者具有抗腫瘤作用。因此，阿法替尼對(duì)厄洛替尼和吉非替尼耐藥的 NSCLC 患者仍具有較高的活性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[2]

Wind 等對(duì)健康志愿者和晚期實(shí)體腫瘤患者的研究顯示，每日1 次的阿法替尼呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征?？诜蟀⒎ㄌ婺?～5 h達(dá)最大血漿濃度，之后開(kāi)始下降，呈現(xiàn)出至少雙指數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)特征。食物可降低阿法替尼的吸收。阿法替尼的代謝率很低，以原形藥物為主，通過(guò)糞便排泄，約 5% 通過(guò)尿液排泄。阿法替尼在人體內(nèi)主要以共價(jià)鍵與血漿蛋白結(jié)合。 穩(wěn)態(tài)時(shí)的半衰期約為 37 h，提示應(yīng)每天 1 次的劑量給藥。 阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特性在不同患者群體中是一致的，年齡、種族、吸煙狀況、肝功能無(wú)影響，而女性和低體質(zhì)量患者阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)增加。 阿法替尼血藥濃度與腎功能有關(guān)，對(duì)于嚴(yán)重腎功能損害的患者，藥-時(shí)曲線下面積( AUC) 大約增加50%。阿法替尼受到生物轉(zhuǎn)化的藥物相互作用影響很小，特別是細(xì)胞色素P450酶。然而，與 P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑或誘導(dǎo)劑合并治療可影響阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。在劑量為50 mg時(shí)，阿法替尼無(wú)潛在的致心律失常作用。

王允芬等招募的健康男性志愿者，單劑量口服阿法替尼15 mg 后緩慢吸收，6 h后血藥濃度達(dá)血漿峰濃度，后以雙指數(shù)方式逐漸下降。血漿平均終末半衰期達(dá)到( 34.21±2.49) h，總清除率為(1530.19±214.97) mL/min，血漿分布體積高達(dá)4500 L，提示其組織分布廣泛，且主要分布在肝、脾、睪丸等處，較少分布在視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。吳一龍研究報(bào)道，體外阿法替尼對(duì)鉀通道具有較弱的抑制作用，對(duì)離體豚鼠乳頭肌的動(dòng)作電位時(shí)程無(wú)明顯影響，可避免干預(yù)伴有心血管疾病患者的電生理。陳曉丹報(bào)道，在對(duì)大鼠的動(dòng)物試驗(yàn)中，阿法替尼對(duì)潮氣量、呼吸次數(shù)、每分鐘呼氣量均無(wú)顯著影響，提示不會(huì)影響非小細(xì)胞肺癌患者的通氣換氣功能。

【主要參考資料】

[1]余茜,彭昊帥,楊顯輝.阿法替尼合成工藝研究[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2017,33(05):422-424+444.

[2]李海瓊.阿法替尼治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè),2017,26(19):5-8.