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4-硝基吲哚是制取其他簡單4-吲哚的重要中間體，也是合成染料和藥物的重要原料。關于4-硝基吲哚的合成方法國內研究較少，目前常用的方法有通過2-甲基-3-硝基苯胺關環(huán)合成4-硝基吲哚、通過間硝基苯腙環(huán)化后水解制取4-硝基吲哚、通過間二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通過4-硝基吲哚林制取4-硝基吲哚等。
常用的合成4-硝基吲哚的方法中最具有價值的是以2-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，在二烷基草酸鹽的促進下通過堿誘導制取4-硝基吲哚。該方法原料均為大宗產品，反應步驟少，操作簡單，條件溫和，總收率比較高。
以2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯為原料，在磺酸型陽離子交換樹脂及酒石酸氫鈉共同催化下，于95~105℃下，反應生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺，N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與強堿及草酸二乙酯反應生成4-硝基吲哚。
作為優(yōu)選方案，將2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、磺酸型陽離子交換樹脂及酒石酸氫鈉置于單口燒瓶中，于95~105℃下回流反應1.2~3小時，生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺；冷卻后濾除磺酸型陽離子交換樹脂，直接向反應液中加入草酸二乙酯，在0~5℃下緩慢滴加強堿，升溫至30~40℃，反應2~3小時；反應完畢后將反應液倒入冰水中，生成的棕黃色沉淀即為4-硝基吲哚粗品。
所述磺酸型陽離子交換樹脂為聚苯乙烯磺酸樹脂或全氟磺酸樹脂。2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、酒石酸氫鈉的摩爾比為1.0:1.05~1.15:0.5~0.6。以2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的反應時間為1.5~2.5小時。所述強堿為乙醇鈉或乙醇鉀。所述強堿與草酸二乙酯的摩爾比為2:1.0~1.3；2-甲基-3-硝基苯胺與草酸二乙酯的摩爾比為1.0:0.5~0.6。以水、甲醇、乙酸對4-硝基吲哚粗品進行重結晶；水、甲醇、乙酸的體積比為1:2:4。現(xiàn)有技術中，對4-硝基吲哚粗品重結晶后，產品純度依然不夠，需要經過升華處理，高能耗，且操作繁瑣，本發(fā)明僅通過重結晶即可獲得高純度的4-硝基吲
本制備方法優(yōu)勢:
1、以磺酸型離子交換樹脂和酒石酸氫鈉為共同催化劑，降低了反應活化能，反應溫度低至100℃左右。且該催化劑體系催化時，濾除磺酸型離子交換樹脂后，反應液無需提純，可直接進行第二步反應；既縮短了處理時間，又減少了中間產物的損失，同時也提升了終產物的得率。
2、兩步法合成工藝，第一步反應中催化劑為磺酸型離子交換樹脂，便于濾除，且磺酸型離子交換樹脂可重復利用。
3、本工藝，第一步反應條件相對現(xiàn)有技術較溫和，且反應轉化率高，原甲酸三乙酯無需過量較多（2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯的摩爾比為1.0:1.05~1.15），即可保證90%以上的轉化率。
4、本工藝中后處理簡便，反應液倒入冰水后即可獲得4-硝基吲哚粗品，以水、甲醇、乙酸（體積比1:2:4）重結晶即可得到純度大于99.5%以上的4-硝基吲哚。
[1]代可昕. 一種醫(yī)藥中間體4-硝基吲哚的制備工藝:, 2019.