4876-59-9/4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽的應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽是一種有機中間體，可由4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為原料，脫去保護基得到。

制備^[1-2]

報道一、

將10.0g 4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.044mol)溶于60mL二氯甲烷，置 于冰浴中，再滴加4mol/L的HCl/二氧六環(huán)溶液(34.5mL，0.138mol)，混合攪拌8h。

反應(yīng)完全后，有大量白色固體析出，過濾，用少量冷二氯甲烷洗滌，在真空減壓條 件下除去HCl。最終得到產(chǎn)品6.4g。收率為85.3％。

1H NMR(400MHz，D2O-d6)：δ1.99–1.87(m,2H).2.33(d,J＝13.6Hz,2H),2.85(s, 6H),3.05(d,J＝13.3Hz,1H),3.66–3.50(m,3H).

報道二、

步驟1：將化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(500g，2.51mol)和二甲胺鹽酸鹽(244g，3.01mol)加入到甲醇(2.2L)中，加入三乙胺(508g，5.03mol)和10％鈀碳(50g)，然后混合體系在氫氣(15kg，40℃)反應(yīng)24小時，LCMS檢測原料反應(yīng)完全，過濾，濾液減壓蒸干，得到油狀粗產(chǎn)物化合物N-Boc-4-二甲氨基哌啶(542g)，不用提純可以直接投入下一步。MS m/z(ESI)：228[M-H]。

步驟2：將化合物N-Boc-4-二甲氨基哌啶(542g，2.38mol)溶解于甲醇(1.5L)中，緩慢并分批加入濃鹽酸(1L)，加完，混合體系在50℃反應(yīng)2小時，減壓蒸干，得到固體粗產(chǎn)物，將其在甲醇(2L)中打漿1小時，過濾得到白色的固體4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽(389g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.47(m，3H)，2.97(m，2H)，2.70(s，6H)，2.22(m，2H)，1.87(m，2H)。

應(yīng)用^[3]

4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的小分子間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制劑。

間變性淋巴瘤激酶(ALK)是胰島素樣生長因子受體酪 氨酸激酶家族的一員，其表達和腦組織的發(fā)育有密切關(guān)系，它的異常激活和非 小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)生發(fā)展有非常密切的關(guān)系。ALK的異常激活 的機理包括點突變導致的功能增強(gain offunction)、ALK基因重派、ALK 融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在間變性未分化大細胞淋巴瘤 ALCL中常以融合蛋白質(zhì)的形式出現(xiàn)，該融合蛋白質(zhì)包含ALK的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域， 是公認的腫瘤的成因之一。在非小細胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白質(zhì) 的形式存在，在中國異常的EML4-ALK表達在非小細胞肺癌的病例占8-10％。 正因為ALK與非小細胞肺癌和淋巴細胞瘤發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，ALK抑制 劑已經(jīng)成為非小細胞肺癌和淋巴瘤治療藥物的研究重點之一。

參考文獻

[1] Faming Zhuanli Shenqing, 108456183, 28 Aug 2018

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201680027448.X EGFR抑制劑及其藥學上可接受的鹽和多晶型物及其應(yīng)用

[3] [中國發(fā)明] CN201810520685.0 一種間變性淋巴瘤激酶抑制劑的制備方法