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50-91-9 / 2-去氧氟尿苷的制備方法

背景及概述[1]

天然核苷是由核糖或脫氧核糖與天然堿基所形成,由于天然堿基的多樣性,構(gòu)成的核糖核苷或脫氧核糖核苷也是種類繁多。天然核苷中的堿基或糖基經(jīng)過化學(xué)修飾形成新的核苷,這種經(jīng)過人工合成的核苷即為核苷類似物。核苷類似物與核苷酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有類似性,可以假亂真混入DNA合成的過程中,但因其不具備核苷酸的功能,所以導(dǎo)致合成的核酸鏈?zhǔn)チ苏5墓δ?。通過氮雜、脫氮、取代等化學(xué)修飾方法,對正常堿基的嘧啶和嘌呤進(jìn)行修飾就可得到核苷類藥物。核苷類似物在病毒或腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)表達(dá)的過程中,被整合到DNA鏈中,不僅大大降低了聚合酶的活性,也終止了DNA的合成,從而使病毒細(xì)胞無法增殖傳代,導(dǎo)致病毒的滅亡。因此,核苷類藥物在治療艾滋病毒、乙肝病毒、腫瘤等領(lǐng)域表現(xiàn)出極大的優(yōu)勢。據(jù)統(tǒng)計,在目前使用的抗病毒藥物中有將近50%是核苷類藥物。

核苷類藥物中的5-氟尿苷是一種重要的5-氟嘧啶類衍生物,可以制備多種抗癌抗病毒藥物,特別是可以做為抗腫瘤新藥氟鐵龍(DFUR)的前體。2-去氧氟尿苷為脲嘧啶類抗代謝物,屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥,可抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶,阻斷脲嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶核苷酸,從而影響DNA的合成,起到抗病毒和抗腫瘤的作用。該藥對多種腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用,臨床上主要用于治療肝癌、胃腸系癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤等,與常用抗腫瘤藥物5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)相比,具有低細(xì)胞毒性和易于在體內(nèi)被吸收的優(yōu)點?,F(xiàn)有技術(shù)中,常采用化學(xué)法糖基化得到脫氧氟尿苷,產(chǎn)物中會出現(xiàn)多種同分異構(gòu)體,并且合成步驟繁多,需要對堿基或核糖基上的活性基團(tuán)進(jìn)行修飾保護(hù),且合成過程中大量使用有機(jī)溶劑,同時還要使用毒性較大的氟化物、溴化物、重金屬等,對環(huán)境造成巨大的污染。核苷磷酸化酶可以催化核苷或脫氧核苷的糖苷鍵的可逆磷酸化反應(yīng),提供核糖-1-磷酸,并釋放堿基,加入其它堿基可形成另一種新的核苷。因此,核苷磷酸化酶主要用作酶法合成核苷類似物的工具。但是,現(xiàn)有核苷磷酸化酶的轉(zhuǎn)化率較低,制備核苷類藥物的成本較高。。

制備[1]

2-去氧氟尿苷的制備如下:以核苷磷酸化酶PyNP為催化劑,采用不同的核糖供體和堿基受體,制備5-甲基尿苷、5-氟尿苷、5-氮胞苷、5-氟胞苷、胸苷、2-去氧氟尿苷、2’-脫氧-5-氮胞苷、2’-脫氧-5-氟胞苷、2’-脫氧-5-氟尿苷、2’-脫氧-5-氟胞苷、2’-脫氧-5-氟胞苷、2’-脫氧-5-甲基尿苷、阿糖-5-氟尿苷、阿糖-5-氮胞苷和阿糖-5-氟胞苷。在1ml的pH8.0、80mM的磷酸緩沖液中(含有1mM的EDTA),分別加入終濃度為60mM的核糖供體和終濃度為30mM的堿基受體,加入終濃度為1.5U/mL純化后的核苷磷酸化酶,在50℃、轉(zhuǎn)速為900rpm的恒溫振蕩反應(yīng)器中反應(yīng)。反應(yīng)3h后,取50μl樣品加入到950μl甲醇中以終止反應(yīng),利用高效液相色譜HPLC檢測產(chǎn)物。檢測條件:利用AgilentTC-C18的檢測柱,流動相為甲醇:水=95:5,檢測波長為254nm,柱溫為30℃,流速為1ml/min。根據(jù)峰面積計算底物的轉(zhuǎn)化率。其中核糖供體為尿苷、2’-脫氧尿苷、胸苷、2’,3’-雙脫氧胸苷或阿糖尿苷。堿基受體為5-甲基脲嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟脲嘧啶、5-氮胞嘧啶或5-氟胞嘧啶。

主要參考資料

[1] CN201610218675.2一種核苷磷酸化酶、編碼基因及其高產(chǎn)菌株和應(yīng)用