50-99-7 / 葡萄糖在免疫療法抗腫瘤效果中的作用影響

癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞有一些共同點(diǎn)：它們都喜歡吃糖。糖是一種重要的營養(yǎng)物。所有的細(xì)胞都將糖作為重要的能量來源和構(gòu)成單元（building block）。對于免疫細(xì)胞來說，吞食糖分是一件好事，這是因?yàn)檫@意味著獲得足夠的營養(yǎng)物來生長和分裂，以產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。但癌細(xì)胞利用糖來達(dá)到更邪惡的目的。

那么，當(dāng)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞爭奪相同的糖分供應(yīng)時(shí)會發(fā)生什么？美國紀(jì)念斯隆-凱特琳研究員Taha Merghoub、Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi 在一項(xiàng)新的研究中探討了這個(gè)核心問題。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours”。

這些研究人員利用小鼠模型和來自人類患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤消耗的糖分---特別是葡萄糖---的數(shù)量與免疫療法的效果有直接關(guān)系：腫瘤攝入的糖分越多，免疫療法的效果就越差。

這些研究結(jié)果表明，阻斷癌細(xì)胞對糖分的使用可能會使天平向免疫細(xì)胞傾斜，特別是當(dāng)它們被免疫治療藥物激活時(shí)，如果我們減少腫瘤對葡萄糖的使用，那么我們就會釋放出更多的葡萄糖供免疫細(xì)胞使用，這有利于免疫反應(yīng)。

Wolchok博士補(bǔ)充道，“我們認(rèn)為我們發(fā)現(xiàn)了一種改善免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法的新手段?！泵庖邫z查點(diǎn)抑制劑可以釋放對免疫細(xì)胞的抑制，可以為癌癥患者提供持久的好處，但它們并不是對所有人都有效。這項(xiàng)新的研究可能會提供一種提高其有效性的方法。

為了研究腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的利用和對免疫療法的反應(yīng)之間的關(guān)系，這些研究人員使用了一種高度糖酵解的乳腺癌小 鼠模型---這意味著它使用大量的糖來生長。在第一組腫瘤中，他們通過基因手段抑制了細(xì)胞在稱為糖酵解的過程中快速消耗葡萄糖所需的一種關(guān)鍵酶。在第二組 腫瘤中，這種酶不受影響。每一組腫瘤都在小鼠體內(nèi)生長，然后在進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤之前，用針對CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療這些小鼠。他們?nèi)〉玫难芯?結(jié)果是：與使用更多葡萄糖的小鼠相比，所患腫瘤消耗較少葡萄糖的小鼠存活時(shí)間更長，轉(zhuǎn)移率（當(dāng)癌癥擴(kuò)散時(shí)）也更低。這表明所患腫瘤消耗葡萄糖較少的小鼠對免疫療法的反應(yīng)有所改善。

此外，增強(qiáng)的免疫反應(yīng)表現(xiàn)出記憶力。當(dāng)這些研究人員將腫瘤重新植入之前暴露于較少發(fā)生糖酵解的腫瘤的小鼠體內(nèi)時(shí)，腫瘤的生長仍然受到抑制。相比之下，暴露于較多發(fā)生糖酵解的腫瘤的小鼠無法控制重新植入的腫瘤的生長。

這些研究人員還研究了人類數(shù)據(jù)。當(dāng)他們測量腫瘤對葡萄糖的使用量，并將其與腫瘤中存在的免疫細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行比較時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)測量結(jié)果呈反比關(guān)系。腫瘤對葡萄糖的使用量越大，存在的免疫細(xì)胞越少。

對于免疫檢查點(diǎn)阻斷，有兩種T細(xì)胞是至關(guān)重要的--效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。效應(yīng)T細(xì)胞是真正攻擊癌細(xì)胞并殺死它們的T細(xì)胞，而Tregs作為效應(yīng)T細(xì)胞的一種剎車起作用。

事實(shí)證明，葡萄糖對這兩種T細(xì)胞的影響是不同的。更多的葡萄糖可以提高效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷能力。對于Treg細(xì)胞，更多的葡萄糖意味著它們失去了對抗效應(yīng)T細(xì)胞的能力。這意味著釋放葡萄糖給免疫細(xì)胞使用對免疫治療藥物有雙重好處。

Zappasodi博士說，“看到CTLA-4阻斷誘導(dǎo)Treg細(xì)胞使用葡萄糖，這反過來又降低了這些細(xì)胞的抑制活性，這是令人驚訝和激動熱心的?！盡erghoub博士補(bǔ)充道，“這意味著，對于高度糖酵解的且對免疫檢查點(diǎn)阻斷無反應(yīng)的腫瘤，克服這種抵抗性的方法之一是用藥物靶向腫瘤糖酵解?！?/p>

使用糖分增強(qiáng)免疫反應(yīng)的可行性取決于能否優(yōu)先限制腫瘤對葡萄糖的使用---這也是它變得棘手的地方?，F(xiàn)有的阻斷癌細(xì)胞對糖使用的藥物也會阻斷免疫細(xì)胞對糖的使用，這將會破壞其目的。如今需要的是能夠阻止腫瘤細(xì)胞使用葡萄糖同時(shí)讓免疫細(xì)胞自由地使用葡萄糖的藥物。這些研究人員有一些線索，如今正在探索。