504-88-1 / 3-硝基丙酸的應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-硝基丙酸為白色結(jié)晶化合物，易溶于水、甲醇、乙酸乙酯、乙腈等極性溶劑。研究表明，3-硝基丙酸是曲霉屬和青霉屬少數(shù)菌種的代謝產(chǎn)物，我國(guó)從變質(zhì)甘蔗中分離所得的甘蔗節(jié)菱孢、蔗生節(jié)菱孢霉菌等菌種也能產(chǎn)生3-硝基丙酸。3-硝基丙酸是一種神經(jīng)毒素，人誤食容易發(fā)生中毒，兒童中毒尤為嚴(yán)重，該中毒癥的主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。

結(jié)構(gòu)

制備^[1]

一條操作簡(jiǎn)單，條件溫和，經(jīng)濟(jì)，適于工業(yè)化的合成方法。技術(shù)方案思路是：丙烯酸在氫溴酸作用下，經(jīng)過(guò)Michael加成反應(yīng)得到中間體3-溴丙酸4，然后酯化得到3，再與亞硝酸鈉發(fā)生S_N2反應(yīng)得到3-硝基丙酸乙酯2，最后經(jīng)水解得到3-硝基丙酸1。具體包括如下步驟：

1）制備溴丙酸4：丙烯酸（162g，2.25mol），47%的HBr（400g，2.32mol）加到1L的四口瓶中，加熱回流4h。加分水器蒸出溶液中的大部分水，溫度到130℃時(shí)停止加熱。冷卻成為白色固體，加水溶解，用EA（150ml×3）萃取，合并有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得白色固體308g，產(chǎn)率90%。

2）制備3-溴丙酸乙酯3：3-溴丙酸4（15g，100mmol）加到200ml乙醇中，攪拌下加入2滴管濃硫酸，加熱回流6h。減壓蒸除乙醇，加入150ml水洗去硫酸，EA（200ml×3）萃取，合并有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得黃色液體。硅膠柱層析（EA：PE=1：7），得澄清液體13g，產(chǎn)率73%。

3）制備3-硝基丙酸乙酯2：常溫水浴條件下，亞硝酸鈉（15.3g，222.4mmol）用DMSO溶解，然后滴加3-溴丙酸乙酯3（10g，55.6mmol）。5min后溶液凝固，加水溶解用DCM（100ml×3）萃取，合并有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得黃色液體，硅膠柱層析（EA：PE=1：5）得淡黃色液體3.3g，產(chǎn)率40%。

4）制備3-硝基丙酸1：3-硝基丙酸乙酯2（3g，20.4mmol）與100mlH₂O混合，兩層，滴加1ml濃硫酸，加熱到70℃攪拌至油層消失。EA（100ml×3）萃取，合并有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，硅膠柱層析得0.7g白色固體，產(chǎn)率29%。

含量分析^[2]

食品中3-硝基丙酸的檢測(cè)方法。稱取均勻樣品，以pH8的Na2HPO4-NaH2PO4緩沖溶液均質(zhì)提取，高速冷凍離心后，移取緩沖溶液，磷酸調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯萃取，GPC凈化，洗脫液氮吹至干，流動(dòng)相溶解定容，經(jīng)0.45μm有機(jī)濾膜過(guò)濾，待測(cè)。待測(cè)物經(jīng)C18液相色譜柱分離，二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)，外標(biāo)法定量。所述檢測(cè)方法前處理步驟簡(jiǎn)單新穎，除雜效果好，方法的靈敏度、回收率高，測(cè)定結(jié)果的精密度好，可以有效的檢測(cè)各類食品中3-硝基丙酸的含量。

應(yīng)用^[3]

3-硝基丙酸是一非常有用的有機(jī)化工中間體，可用于合成β-氨基酸。還可用于制備阿利吉侖關(guān)鍵中間體，具體步驟為：以3-硝基丙酸為原料經(jīng)酯化、甲基化、氨解、硝基還原反應(yīng)得到2，2-二甲基-3-氨基丙酰胺。其中還原反應(yīng)在硝基還原酶、輔酶和緩沖液的作用下酶法制備得到2，2-二甲基-3-氨基丙酰胺。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的方法環(huán)境友好、有機(jī)三廢排放量小、原料易得、收率較高、生產(chǎn)成本大大降低，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

另外，近期發(fā)現(xiàn)3-硝基丙酸對(duì)多巴胺能神經(jīng)有保護(hù)作用，從而達(dá)到預(yù)防帕金森病的作用。主要與其減少丙二醛生成，激發(fā)還原型谷胱甘肽合成，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元的作用有關(guān)。另外，3-硝基丙酸預(yù)處理可以誘導(dǎo)腦缺血耐受，對(duì)局灶性缺血-再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用?？赡芘c其降低血腦屏障通透性、減輕腦水腫有關(guān)。

另外，研究表明3-硝基丙酸具有廣譜抗菌作用，其最小抑菌濃度/最小殺菌濃度分別為：對(duì)枯草芽孢桿菌1.25mg/mL和2.5mg/mL、大腸桿菌O157：H7為1.25mg/mL和5mg/mL；對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC 29213、綠膿桿菌、雞白痢沙門氏菌CVCC 533、腸炎沙門氏菌CVCC 3377為2.5mg/mL和5mg/mL；并且對(duì)17-耐沙門氏菌、17-耐金黃色葡萄球菌、14-耐大腸桿菌表現(xiàn)出顯著的抑制作用.

主要參考資料

[1] CN201410744907.9一種制備3-硝基丙酸的方法

[2] CN201510438136.5一種食品中3-硝基丙酸高效液相色譜分析檢測(cè)方法

[3] CN201810058760.6一種酶法制備阿利吉侖關(guān)鍵中間體的方法

[4] 內(nèi)生真菌源3-硝基丙酸的分離鑒定及其抗菌作用的研究