50924-49-7 / 咪唑立賓的作用機(jī)制是什么

【概述】

咪唑立賓(mizoribine, MZR,商品名:布累迪寧,Bredinin),化學(xué)名為4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosy-limidazolium-5-Olate,為咪唑核苷,屬代謝免疫抑制劑,為嘌呤類似物,由Eupenicillium brefeldianum M-2166菌中分離得到,1984年獲日本厚生省批準(zhǔn)用于腎移植術(shù)后排異反應(yīng)的預(yù)防及治療狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[1]。在日本MZR已取代硫唑嘌呤(Aza),并與其他免疫抑制劑組成不同的組合方案在臨床腎移植中廣泛使用,主要用于肝功能不正常,嚴(yán)重白細(xì)胞減少的難以使用硫唑嘌呤的患者。

【理化性質(zhì)】

MZR為白色或微帶黃白色的結(jié)晶性粉末,無(wú)臭。在水中或二甲基亞砜中易溶,在甲醇、乙醇、乙醚或氯仿中幾乎不溶,本品1 g溶于100 mL水中,pH值為3.5～4.5。熔點(diǎn)約為198℃。

【藥理作用】

MZR在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)腺苷激酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR,后者是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶和鳥苷酸合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物,故MZR能競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的肌苷酸至鳥苷酸途徑從而抑制核酸合成。體外實(shí)驗(yàn)證明,MZR具有以下免疫抑制作用:①抑制淋巴系統(tǒng)的細(xì)胞增殖。②抑制各種致有絲分裂因子引起的母細(xì)胞化反應(yīng)。③抑制初次應(yīng)答及二次應(yīng)答的抗體產(chǎn)生。

【作用機(jī)制】

咪唑立賓對(duì)核酸代謝中的嘌呤合成具有抑制作用。含有嘌呤結(jié)構(gòu)的核苷酸之一鳥苷酸(GMP)的合成有2條途徑。從頭合成途徑由4步構(gòu)成,即由5-磷酸核糖和ATP合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),由PRPP合成中間體肌苷酸(IMP),IMP在IMP脫氫酶的作用下,形成黃苷酸(XMP),然后在GMP合成酶的作用下合成GMP。而在補(bǔ)救合成途徑中,細(xì)胞可利用核酸分解釋放的鳥嘌呤和糖,直接合成GMP。在此基礎(chǔ)上,GMP又可被磷酸化,形成鳥苷三磷酸(GTP),最后合成核酸,參與細(xì)胞的增殖過(guò)程。 MZR進(jìn)入機(jī)體內(nèi),由于細(xì)胞內(nèi)、外的濃度差而向細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)。作為一種前藥,進(jìn)入細(xì)胞后,它在腺苷激酶的作用下磷酸化,形成活性物質(zhì)MZR-5'-單磷酸化物(MZR-5'-P),它可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制IMP脫氫酶和GMP合成酶,使細(xì)胞內(nèi)的GMP減少,核酸的合成減少,從而進(jìn)一步抑制細(xì)胞的增殖。由于增殖旺盛的淋巴細(xì)胞的GMP合成主要依賴于從頭合成途徑,而幾乎不經(jīng)過(guò)補(bǔ)救合成途徑,中性粒細(xì)胞的GMP合成卻可同時(shí)通過(guò)2種途徑進(jìn)行,所以MZR對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖有特異性抑制作用。

圖1為咪唑立賓的作用機(jī)制示意圖

【藥動(dòng)學(xué)】

MZR口服吸收迅速,腎功能良好的腎移植患者的藥物達(dá)峰時(shí)間(tp)為2h,t12為2.2h,口服1～2d后達(dá)最大臨床療效,與單劑量產(chǎn)生的血漿峰濃度相對(duì)應(yīng)。大鼠單次口服給藥時(shí),腎及胃組織分布濃度最高,肝、膀胱、小腸、脾及胸腺組織內(nèi)也較血中濃度高,但幾乎不移行于腦內(nèi)。MZR不在肝臟代謝,故無(wú)肝臟毒性。主要以原形經(jīng)尿液排出,腎功能良好的患者6h內(nèi)的尿中排泄率約為80%,僅1%經(jīng)膽道排出。MZR的清除明顯受腎臟功能的影響,血中的消除速率常數(shù)與肌酐清除率顯示高度的相關(guān)性,可從血清肌酐值、年齡及體重計(jì)算出肌酐清除率,從而根據(jù)公式調(diào)整MZR的劑量。

【臨床應(yīng)用】　

1.腎移植 50例腎移植患者采用環(huán)孢素(CsA)+MZR+潑尼松(Pre)三聯(lián)免疫抑制方案(Ⅰ組),13例采用CsA+Aza+Pre方案(Ⅱ組),11例采用CsA+Pre方案(Ⅲ組)進(jìn)行對(duì)照研究。Ⅰ組、Ⅱ組三聯(lián)方案中CsA的用量為Ⅲ組的23,3年時(shí)腎移植患者生存率及移植物存活率分別為100%和92%,100%和91%,91%和82%,但骨髓抑制的發(fā)生率Ⅰ組明顯小于Ⅱ組(P<0.005),CsA引起的腎毒性Ⅰ,Ⅱ組明顯小于Ⅲ組。估計(jì)每年Ⅰ組患者比Ⅲ組患者可節(jié)約5000美元。認(rèn)為CsA+MZR+Pre的三聯(lián)免疫抑制方案優(yōu)于CsA+Aza+Pre方案和CsA+Pre方案。 應(yīng)用其他免疫抑制劑的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少或肝損害癥狀時(shí),減量或停藥而改用MZR可繼續(xù)進(jìn)行免疫抑制治療,使用MZR時(shí)不特別強(qiáng)調(diào)藥物濃度的檢測(cè),主要根據(jù)血清肌酐值、腎功能或患者耐受性來(lái)調(diào)整劑量。在我國(guó)有少量腎移植患者術(shù)后采用MZR與其他免疫抑制劑組合的治療方案(CsA+MZR+Pre)。應(yīng)用此方案時(shí),需監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度。

2.腎病綜合征(NS)　 MZR用于NS是非常安全、有效的,服用劑量不同,其臨床效果也不同。對(duì)兒童NS患者,MZR劑量為5mg·kg-1,無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)兒童激素抵抗型NS也有效,但MZR劑量應(yīng)大于5mg·kg-1。采用CsA+MZR+Pre聯(lián)合治療方案,效果更好。

3.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)　 MZR對(duì)RA患者的體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用,口服MZR后24h內(nèi)從尿中完全排出。多中心研究表明,MZR治療RA是安全有效的,對(duì)幼年先天性關(guān)節(jié)炎僅有個(gè)例報(bào)道有效。

4.系統(tǒng)性紅斑狼瘡 MZR+Pre方案可用于兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的維持治療,該方案較以前的治療都有效,在研究劑量范圍內(nèi),未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。 5. IgA腎病 10例患有IgA腎病的兒童(平均年齡13.5 a)口服MZR進(jìn)行治療,平均治療期20.5 mo,以尿蛋白/尿肌酐比值(UP/UC)作為尿蛋白水平的評(píng)價(jià)指標(biāo),以隱血值(OB值)作為血尿水平的評(píng)價(jià)指標(biāo),同時(shí)在治療前后進(jìn)行腎穿刺活檢以觀察組織學(xué)的變化。結(jié)果表明,應(yīng)用MZR治療后,患者的UP/UC比值和OB值均顯著性降低(P< 0.05),腎小球系膜增生性病變有所改善,提示MZR可作為IgA腎病的選擇性治療藥物。

【不良反應(yīng)】

臨床研究顯示MZR有輕度的胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制作用,且與劑量呈相關(guān)性。白細(xì)胞在3000個(gè)·mm-3以下的患者服用MZR有時(shí)引起骨髓功能抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng),可能出現(xiàn)或惡化感染征及出血傾向;能抑制嘌呤合成作用,可加速尿酸生成,有時(shí)出現(xiàn)尿酸值增高。因此,定期進(jìn)行血尿酸、血清肌酐、尿素氮等的檢查,若出現(xiàn)異常,應(yīng)停藥并進(jìn)行血液透析等治療。本品尚未確立哺乳期用藥的安全性,哺乳期婦女用藥時(shí)應(yīng)停止哺乳。 MZR的不良反應(yīng)與其抑制核酸合成的作用密切相關(guān)。動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其不良反應(yīng)主要有:①攝食量減少,體重降低,撤藥后該現(xiàn)象會(huì)逐漸消失;②對(duì)消化系統(tǒng)、骨髓、淋巴結(jié)、生殖器官有輕微作用,如腹瀉、血糞、紅細(xì)胞減少、紅細(xì)胞壓積值降低、淋巴結(jié)細(xì)胞崩解、輸精管萎縮等,但停藥后有恢復(fù)傾向,肝臟和其他器官未發(fā)現(xiàn)明顯的組織病理學(xué)改變;③治療劑量下有致畸和致染色體突變性,所以妊娠期和哺乳期婦女禁用。

【主要參考資料】

[1]董亞琳,董海燕.免疫抑制劑咪唑立賓的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)新藥雜志,2005(07):930-932.

[2]吳雪梅,張富斌,曹靜懿.新型免疫抑制劑——咪唑立賓[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,2003(03):185-186.

[3]謝院生.咪唑立賓在腎臟病中的應(yīng)用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2008(07):565-568.