手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢
美托洛爾的化學(xué)名為1-異丙氨基-3-［對(duì)-( 2-甲氧乙基) 苯氧基］-2-丙醇，是一種具有較強(qiáng)堿性的氨基丙醇類化合物，分子中含有一個(gè)手性碳原子，其商品名為倍他樂(lè)克( Betocloc)、美多心安等，是當(dāng)前治療高血壓、冠心病、心絞痛、慢性心力衰竭和心律失常等心血管疾病的常用藥物之一；其藥效機(jī)制在于為β1 受體選擇性阻滯劑，與腎上腺素及去甲腎上腺素競(jìng)爭(zhēng)，阻止神經(jīng)沖動(dòng)、避免過(guò)度興奮等。目前臨床使用的為其消旋體琥珀酸鹽以及酒石酸鹽。
以市場(chǎng)易得的 2-( 4-羥基苯基) 乙酸甲酯為原料， 經(jīng)過(guò)酚羥基的芐基保護(hù)、 硼氫化鈉還原、 甲基化反應(yīng)、 鈀碳催化氫化脫保護(hù)對(duì)甲氧基乙基苯酚 5。對(duì)于化合物 2 酯的還原， 我們首先采用 LiAlH4 在乙醚溶劑中還原，收率 100%。在此基礎(chǔ)上， 為了適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)， 采用 NaBH4 /ZnCl2 的還原方法， 以 THF /甲苯為混合溶劑回流反應(yīng)， 結(jié)果也是以定量收率得到醇 3。進(jìn)一步，參考文獻(xiàn)方法， 關(guān)鍵中間體 5 與環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行取代、 最后用異丙基胺對(duì)環(huán)氧基開(kāi)環(huán)得到美托洛爾 1，反應(yīng)路線參考圖 1。
藥理： 本藥屬于2A類即無(wú)部分激動(dòng)活性的β1-受體阻斷藥(心臟選擇性β-受體阻斷藥)。它對(duì)β1-受體有選擇性阻斷作用，無(wú)PAA(部分激動(dòng)活性)，無(wú)膜穩(wěn)定作用。其阻斷β-受體的作用約與普萘洛爾（PP）相等，對(duì)β1-受體的選擇性稍遜于阿替洛爾。美托洛爾對(duì)心臟的作用如減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導(dǎo)時(shí)間等與普萘洛爾、阿替洛爾（AT）相似，其降低運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)升高的血壓和心率的作用也與PP、AT相似。其對(duì)血管和支氣管平滑肌的收縮作用較PP為弱，因此對(duì)呼吸道的影響也較小，但仍強(qiáng)于AT。美托洛爾也能降低血漿腎素活性。 毒理： 本品無(wú)致突變作用；對(duì)胎兒無(wú)影響。大鼠服用本品800mg/天，共2年未發(fā)現(xiàn)良性及惡性贅生物。
口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝臟代謝率達(dá)95%，首過(guò)效應(yīng)為25%～60%，故生物利用度（F）僅為40%～75%。食物可增加口服本品的血藥濃度達(dá)空腹時(shí)的一倍。口服血漿濃度高峰時(shí)間一般在1.5小時(shí)，最大作用時(shí)間為1～2小時(shí)。血壓的降低與血藥濃度不平行，而心率的降低則與血藥濃度呈直線關(guān)系。血漿蛋白結(jié)合率約12%，可透過(guò)血腦屏障和胎盤，美托洛爾口服200mg/日，腦中濃度為1.5μg/g。也可從乳汁分泌。主要在肝臟中被代謝為羥基美托洛爾，其在體內(nèi)的代謝受遺傳因素的影響。快代謝型者的半衰期（t1/2）為3～4小時(shí)；慢代謝型者的半衰期（t1/2）可達(dá)7.55小時(shí)。血漿高峰濃度的個(gè)體差異可達(dá)20倍。腎功能不全時(shí)無(wú)明顯改變。在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄，尿內(nèi)以代謝物為主，僅少量(〈5%〉為原形物。不能經(jīng)透析排出。
本品用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、心律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來(lái)尚用于心力衰竭的治療，此時(shí)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
治療高血壓100～200mg/次，一日2次，在血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后立即使用。 急性心肌梗死主張?jiān)谠缙冢醋畛醯膸仔r(shí)內(nèi)使用，因?yàn)榧纯淌褂迷谖茨苋芩ǖ幕颊咧锌蓽p小梗死范圍、降低短期(15天)死亡率(此作用在用藥后24小時(shí)即出現(xiàn))。在已經(jīng)溶栓的患者中可降低再梗死率與再缺血率，若在2小時(shí)內(nèi)用藥還可以降低死亡率。一般用法：可先靜脈注射美托洛爾2.5～5mg/次(2分鐘內(nèi))，每5分鐘一次，共3次10～15mg。之后15分鐘開(kāi)始口服25～50mg，每6～12小時(shí)一次，共24～48小時(shí)，然后口服50～100mg/次，一日2次。 不穩(wěn)定性心絞痛也主張?jiān)缙谑褂?，用法與用量可參照急性心肌梗死。
急性心肌梗死發(fā)生心房纖顫時(shí)若無(wú)禁忌證可靜脈使用美托洛爾，其方法同上。心肌梗死后若無(wú)禁忌證應(yīng)長(zhǎng)期使用，因?yàn)橐呀?jīng)證明這樣做可以降低心性死亡率，包括猝死。一般50～100mg/次，一日2次。 在治療高血壓、心絞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等癥時(shí)一般25～50mg/次，一日2～3次，或100mg /次，一日2次。 心力衰竭。 應(yīng)在使用洋地黃和/或利尿劑等抗心衰的治療基礎(chǔ)上使用本藥。起初6.25mg/次，一日2～3次，以后視臨床情況每數(shù)日至一周增加6.25～12.5mg/次，一日2～3次，最大劑量可用至50～100mg/次，一日2次。最大劑量不應(yīng)超過(guò)300～400mg/天。
1. 心血管系統(tǒng)：心率減慢、傳導(dǎo)阻滯、血壓降低、心衰加重、外周血管痙攣導(dǎo)致的四肢冰冷或脈搏不能觸及、雷諾現(xiàn)象。
2. 因脂溶性及較易透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故該系統(tǒng)的不良反應(yīng)較多。疲乏和眩暈10%，抑郁占5%，其他有頭痛、多夢(mèng)、失眠等。偶見(jiàn)幻覺(jué)。
3. 消化系統(tǒng)：惡心、胃痛、便秘1%、腹瀉占5%，但不嚴(yán)重，很少影響用藥。
4. 其他：氣急、關(guān)節(jié)痛、瘙癢、腹膜后腔纖維變性、耳聾、眼痛等。
與西咪替丁合用或預(yù)先使用奎尼丁均可增加美托洛爾的血漿濃度；與利血平合用可增強(qiáng)本品作用，需注意低血壓與心動(dòng)過(guò)速。
兒童使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限
老年人的藥代動(dòng)力學(xué)與年輕人相比無(wú)明顯改變，因而老年患者用量無(wú)需調(diào)整。
妊娠期使用β-受體阻滯劑可引起各種胎兒?jiǎn)栴}，包括胎兒發(fā)育遲緩。β-受體阻滯劑對(duì)胎兒和新生兒可產(chǎn)生不利影響，尤其是心動(dòng)過(guò)緩，因此在妊娠或分娩期間不宜使用。
過(guò)量可導(dǎo)致顯著的低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，這時(shí)可以先靜脈注射1～2mg阿托品，之后再給予間羥胺或去甲腎上腺素。 若靜脈注射β-受體阻滯劑導(dǎo)致嚴(yán)重副反應(yīng)如房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩或低血壓時(shí)，可以通過(guò)β-受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素1～5μg/分鐘迅速糾正。
1. 普萘洛爾能延緩使用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，但選擇性β1-受體阻滯藥的這一不良反應(yīng)較小。須注意用胰島素的糖尿病病人在加用β-阻滯劑時(shí)，其β-受體阻滯作用往往會(huì)掩蓋低血糖的癥狀如心悸等，從而延誤低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。但在治療過(guò)程中選擇性β1-受體阻斷藥干擾糖代謝或掩蓋低血糖的危險(xiǎn)性要小于非選擇性β-受體阻斷藥。
2. 長(zhǎng)期使用本品時(shí)如欲中斷治療，須逐漸減少劑量，一般于7～10天內(nèi)撤除，至少也要經(jīng)過(guò)3天。尤其是冠心病患者驟然停藥可致病情惡化，出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死或室性心動(dòng)過(guò)速。
3. 大手術(shù)之前是否停用β-阻滯劑意見(jiàn)尚不一致，β-受體阻滯后心臟對(duì)反射性交感興奮的反應(yīng)降低使全麻和手術(shù)的危險(xiǎn)性增加，但可用多巴酚丁胺或異丙基腎上腺素逆轉(zhuǎn)。盡管如此，對(duì)于要進(jìn)行全身麻醉的患者最好停止使用本藥，如有可能應(yīng)在麻醉前48小時(shí)停用。
4. 用于嗜鉻細(xì)胞瘤時(shí)應(yīng)先行使用α-受體阻斷藥。
5. 低血壓、心臟或肝臟功能不全時(shí)慎用。
6. 慢性阻塞性肺部疾病與支氣管哮喘患者應(yīng)慎用美托洛爾，如需使用以小劑量為宜，且劑量一般應(yīng)小于同等效力的阿替洛爾。對(duì)支氣管哮喘的患者應(yīng)同時(shí)加用β2受體激動(dòng)劑，劑量可按美托洛爾的使用劑量調(diào)整。
7. 對(duì)心臟功能失代償?shù)幕颊邞?yīng)在使用洋地黃和(或)利尿劑治療的基礎(chǔ)上使用美托洛爾，具體用法參見(jiàn) (用法用量)。
8. 不宜與維拉帕米同時(shí)使用，以免引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓和心臟停搏。
9. 在治療Ⅰ型糖尿病(IDDM)患者時(shí)須小心觀察。
[1]王先恒,趙長(zhǎng)闊,黃梅,袁智,徐浪.美托洛爾的合成工藝研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2018,30(05):846-850.
[2]酒石酸美托洛爾片說(shuō)明書