518-82-1 / 大黃素的藥理作用及制備方法

背景及概述^[1][2]

大黃素，學(xué)名1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌。以游離和苷形式存在于蓼科植物掌葉大黃、大黃、唐古特大黃的根莖及根中。其可由植物提取或通過化學(xué)合成。大黃素是中藥大黃的主要有效成分之一，在虎杖、何首烏等中藥中含量也很豐富。大黃素是一種酪氨酸激酶抑制劑，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃素具有消炎、抑菌、抗病毒作用，同時(shí)能抑制腫瘤生長，抗腎間質(zhì)纖維化及利尿而保護(hù)腎臟，防治脂肪肝以及抗氧化、保護(hù)心血管系統(tǒng)等多種生物學(xué)功能。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤均有抑制作用，其機(jī)制與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡、抗血管生成等多種途徑相關(guān)，同時(shí)，大黃素與現(xiàn)臨床上使用的抗腫瘤藥物及放化療等均具有較好的協(xié)同作用，鑒于大黃素具抗腫瘤作用且毒性較低，因此，其是應(yīng)用于臨床腫瘤治療的潛在有效藥物。

結(jié)構(gòu)^[1，3]

藥理作用^[2-3]

1. 抗炎、抑菌、抗病毒、抗真菌、抗原蟲

1）抗炎：研究發(fā)現(xiàn)，1 次灌胃大黃素30、60mg/Kg能顯著抑制角叉菜膠所致小鼠足躊腫脹，灌胃60、100mg/Kg能顯著抑制角叉菜膠所致大鼠足躊腫脹，且隨劑量增大，抑制作用增強(qiáng)；1次灌胃90、150mg/Kg能顯著抑制醋酸引起的小鼠毛細(xì)血管通透性的增加；腹腔注射20、40mg/Kg能顯著抑制角叉菜膠引起的大鼠急性胸膜炎的滲出與白細(xì)胞游走。

2）抑菌：大黃素具有廣譜抑菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)鏈球菌亦很敏感，其次對(duì)白喉、枯草、炭疽、副傷寒、痢疾、流感桿菌及肺炎球菌和卡他球菌有效，對(duì)厭氧菌有很強(qiáng)的抑制作用。

3）抗病毒：大黃素對(duì)乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、冠狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、單純疤疹病毒均具有抑制作用。研究大黃素與不同中藥活性成分配伍后體外抗薩科奇病毒的作用，對(duì)病毒直接作用效力最高的藥物組合為大黃素：姜黃素：苦參堿=2：1：2 ；抗病毒合成效力最高的藥物組合為大黃素：姜黃素：苦參堿=2：0：1。大黃素抗單純疤疹病毒的作用主要通過抑制病毒的吸附和穿人過程而阻止病毒復(fù)制。

4）抗真菌：對(duì)茜草科、鼠李屬等的抗真菌活性進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)主要的蔥酮配基包括大黃素具有抗真菌活性。

5）抗原蟲：研究發(fā)現(xiàn)，大黃素具有廣泛的抗原蟲活性，包括羅德西亞布氏錐蟲、杜氏利什曼原蟲和惡性瘧原蟲lK 株。

2. 抗腫瘤作用

已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了大黃素在體外和體內(nèi)對(duì)多種腫瘤( 如肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、神經(jīng)細(xì)胞瘤、宮頸癌和卵巢癌等實(shí)體瘤，以及白血病等非實(shí)體瘤) 均具有抑制活性，包括抑制腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及增加腫瘤對(duì)化療的敏感性等作用。

3. 腎保護(hù)、抗腎間質(zhì)纖維化及利尿作用

1）腎保護(hù)作用：大黃素可以抑制糖尿病腎病大鼠p38 絲裂原活化蛋白激酶途徑的活化并降低纖維蛋白連接素的表達(dá)，從而對(duì)糖尿病大鼠的腎臟起到保護(hù)作用。

2）抗腎間質(zhì)纖維化：研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能抑制人腎成纖維細(xì)胞周期的進(jìn)程。

3）利尿作用：大黃素具有一定利尿作用，因此也具有一定降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)大鼠前體脂肪細(xì)胞的增殖和分化呈劑量時(shí)間依賴性，并可在一定程度上誘發(fā)前體脂肪細(xì)胞凋亡，故具有潛在的降脂、減肥作用。

4. 肝保護(hù)作用

大黃素具有防治肝癌、防治脂肪肝、抗肝細(xì)胞纖維化、抑制乙型肝炎病毒、保護(hù)受損肝細(xì)胞等作用。防治肝癌，研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)肝癌細(xì)胞株均有較強(qiáng)的抑制作用。大黃素對(duì)酒精和高脂飼養(yǎng)誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝有一定的防治作用。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)肝星狀細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成的直接抑制作用可能是其抗肝纖維化的主要機(jī)制。大黃素在體外對(duì)乙型肝炎病毒具有一定的抑制作用；大黃素對(duì)肝臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，該作用與減輕肝臟缺血再灌注后脂質(zhì)過氧化程度和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。

制備 ^[2][4]

大黃素的提取方法有兩種：有機(jī)溶劑提取法和酸堿提取法。有機(jī)溶劑提取法可用氯仿、苯等有機(jī)溶劑直接進(jìn)行提取，提取液在濃縮過程中有時(shí)會(huì)有結(jié)晶析出。也可用甲醇或乙醇進(jìn)行抽提，抽提液濃縮后再用不同的溶劑進(jìn)行分配或用不同pH 的水溶液進(jìn)行萃取，從而達(dá)到初步分離的目的。由于大黃素含有酚羥基或?；?，在植物體內(nèi)與鈉、鉀、鎂等金屬離子結(jié)合，以鹽的形式存在，所以在提取時(shí)用酸使之完全游離出來，然后再進(jìn)行提取。

加堿提取法是因?yàn)榇簏S素含有羥基基，含有羥基的蔥酮類化合物可以直接用堿溶液進(jìn)行抽提，再用酸使之沉淀的方法進(jìn)行提取。有研究開發(fā)了一種用共結(jié)晶分離大黃素的方法，所述方法以大黃總蒽醌類提取物為原料，所述的大黃總蒽醌類提取物是由大黃根莖以醇為提取劑經(jīng)回流法提取得到的浸膏，所述的方法包括如下步驟：將大黃總蒽醌類提取物與叔丁胺、異丙醇混合，以75~95%的含水乙醇作溶劑，在70~100℃下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，得澄清溶液；將所得澄清溶液在4~8小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至-10~20℃，靜置至析出結(jié)晶，過濾得到濾餅和濾液，濾餅用甲醇或75%~85%的含水乙醇重結(jié)晶，得到的晶體粗品加酸水溶液調(diào)pH值至2~4進(jìn)行分解，再加入氯仿萃取，取有機(jī)層蒸除溶劑得到大黃素粗品，大黃素粗品經(jīng)重結(jié)晶得到大黃素純品。

主要參考資料

[1] 郭立杰, 蔡駿. 大黃素抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[D]. , 2008.

[2] 大黃素的研究進(jìn)展

[3] 孫桂斌, 張萌, 嚴(yán)方, 等. 大黃素抗腫瘤活性及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2013, 37(6): 248-256.

[4] CN201310110849.X一種用共結(jié)晶分離大黃素的方法