532-24-1 / 托品酮的合成方法

托品酮（Tropinone）是一個莨菪烷類生物堿，通常情況下為針狀結晶（汽油），用作合成阿托品硫酸鹽的中間體。它是有機合成史上值得一提的一個生物堿分子。

用托品酮在堿存在下與碳酸二甲酯反應生成2-甲氧羰基托品酮，然后使產物在雷尼鎳存在下加氫生成甲基芽子堿，最后將甲基芽子堿與苯甲酰氯在吡啶存在下發(fā)生酯化反應，就可以得到可卡因。

合成方法

全合成

托品酮最早的全合成是由里夏德·維爾施泰特（Willst?tter）在1901年完成的。

維爾施泰特（1915年諾貝爾化學獎得主）以環(huán)庚酮作為起始原料，盡管路線中每一步的產率均較高，但由于步驟較多，使總產率大大降低，只有0.75％。當然，在20世紀初能人工合成出結構這樣復雜的化合物，已經是對有機合成化學發(fā)展的很大貢獻。這是早期在實驗室裝配復雜天然產物的重要事件之一。對這一相當復雜的天然分子的裝配成功，是有機合成在經典時期的頂峰，標志著多步全合成的誕生。

在合成托品酮之前，Willst?tter在1898年已經成功以托品酮為原料，首次成功地合成了可卡因，并且闡明了可卡因的結構。

1917年，羅伯特·魯賓遜（Robinson）創(chuàng)造了簡短的托品酮合成法。該法是有機合成中的經典路線之一，僅以結構簡單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用曼尼希反應，僅通過三步反應（一鍋反應）就合成了托品酮，而且產率達到17％，經改進后可以超過90％。

該反應的機理為：

1 一級胺對醛的親核加成，而后失水生成亞胺；

2 亞胺分子內的親核加成，構建出第一個環(huán)；

3 烯醇負離子與丙酮二羧酸根離子之間的分子間Mannich反應；

4 失水生成一個新的烯醇負離子和一個新的亞胺；

5 分子內Mannich反應，生成第二個環(huán)；

6 脫去兩個羧基生成托品酮。

生物合成

在生物體內，用于構建可卡因環(huán)系的托品酮衍生物是以L-谷氨酰胺或L-精氨酸為原料合成的。首先，這兩種氨基酸先通過羰基的還原或脫脲作用生成L-鳥氨酸，然后鳥氨酸脫羧生成腐胺。接著，腐胺中的一個氮原子被SAM甲基化，生成N-甲基腐胺。N-甲基腐胺在二胺氧化酶的催化下轉化為4-甲氨基丁醛，并環(huán)化為席夫堿N-甲基-Δ1-吡咯啉鹽正離子。

此后，N-甲基-Δ1-吡咯啉鹽正離子與乙酰輔酶A進行克萊森縮合，得到兩種在吡咯烷環(huán)2-位取代的對映異構產物，但兩種產物中只有(S)-異構體能繼續(xù)環(huán)化生成莨菪烷的骨架。硫酯產物繼續(xù)與另一分子乙酰輔酶A繼續(xù)縮合，得到丁二酸硫酯的4-衍生物。后者發(fā)生氧化，重新產生吡咯啉鹽正離子，并產生一個烯醇負離子，兩者發(fā)生縮合（分子內曼尼希反應），產生托品酮的4-位被-C(O)SCoA基取代的產物。接著硫酯基被水解生成羧酸，羧酸再被SAM甲基化為甲酯，并在NADPH作用下雙鍵被還原，得到甲基芽子堿。最后甲基芽子堿與從苯丙氨酸 -> 肉桂酸 -> 路線生成的苯甲?；o酶A縮合為可卡因。