539-86-6 / 具有多種藥理學作用的大蒜素

背景及概述^[1][2]

大蒜素(allicin)（又名二烯丙基二硫）系從百合科植物大蒜(Allium sativumL.提制而得，為大蒜揮發(fā)油中的主要抗菌成分，系無色油狀液體，具蒜臭味，不易溶于水，易溶于有機溶媒。大蒜素不穩(wěn)定，遇熱或堿即失去抗菌活性，但不受稀酸影響。大蒜素在大蒜中以蒜氨酸(alliin)的形式存在。當搗碎時在大蒜酶(allinase)的作用下，蒜氨酸可分解成大蒜素。

藥理作用^[2]

近年來大量國內外研究表明，大蒜素具有多種藥理學作用，對腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病有良好的治療作用。此外，還具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。

1 抗腫瘤作用

1. 1 皮膚癌

研究表明，大蒜素通過調控 JNK 和Akt 信號通路抑制佛波酯( TPA) 誘導小鼠皮膚腫瘤中 AP-1 活化和 COX-2 表達，進而起到抵抗小鼠皮膚癌的作用。

1. 2 肝癌

實驗證實， ROS 抑制劑抗氧化劑 N-acetyl cysteine ( NAC) 抑制 Caspase-3和 PARP 表達。提示大蒜素通過 ROS 介導線粒體途徑來增強 HCC 細胞對5-Fu 誘導的細胞凋亡敏感性。Chu 等通過蛋白印跡法觀察到大蒜素下調HepG2 肝癌細胞中胞質 p53， PI3K /mTOR 信號通路及 Bcl-2 蛋白水平，上調 AMPK /TSC2 和 Beclin-1信號通路。這表明大蒜素抗肝癌作用是通過誘導p53 介導細胞自噬實現的。

1. 3 胃癌

哈敏文等研究大蒜素對 MGC-803胃癌細胞株細胞周期影響及相關作用機制。分別用濃度依次為3μg /mL、6μg/mL、9μg /mL 大蒜素干預 MGC-803 細胞株 24 h，觀察到 G0 /G1 期細胞比例顯著下降，G2 /M 期細胞比例顯著上升， 其中6μg /mL 大蒜素組細胞分裂指數大幅度增高；并伴隨p21WAF1、p16INK4 mRNA 和蛋白表達水平顯著上調。這表明，大蒜素上調 p21WAF1和 p16INK4 表達使細胞周期阻滯于 M 期從而抑制胃癌發(fā)生。Tao等用流式細胞 儀檢測發(fā)現大蒜素能將人胃癌SGC-7901 細胞周期阻滯于 G2 /M 期。另外，有研究表明大蒜素通過p38絲裂原活化蛋白激酶/Caspase-3 信號通路誘導 MGC -803 胃癌細胞凋亡。Cosentino 等用不同濃度大蒜素處理 MGC-803 細胞，結果顯示其凋亡率呈現出時間和濃度依賴性，并伴隨 p38 和 cleaved-Caspase-3 表達增加。

1.4 結腸癌

高勇等研究了大蒜素對 LoVo 結腸癌細胞侵襲和轉移作用并探討其作用機制。用適宜濃度大蒜素干預 LoVo 細胞，發(fā)現大蒜素顯著抑制LoVo 細胞黏附、 遷移和侵襲，并呈現出劑量、時間依賴性。實驗結果顯示，3μg /mL、6μg /mL 大蒜素處理 LoVo 細胞 24 h 后，其黏附抑制率分別為 19% 和 28%，遷移抑制率分別為 28% 和 46% ，侵襲抑制率分別為44% 和 65% ，并伴隨著 VEGF、 uPAR和 HPA 表達下調。以上結果表明非細胞毒性濃度大蒜素通過下調VEGF、 uPAR及HPA mRNA 表達抑制 LoVo 細胞黏附、 遷移和侵襲從而抑制結腸癌發(fā)生。

1. 5 胰腺癌

研究表明，用 100μmol /L 大蒜素處理含野生型 p53 基因 Capan-2 胰腺癌細胞，發(fā)現大蒜素能有效抑制其增殖。Western 印跡分析顯示在大蒜素干預下，Capan-2細胞中 Fas，抑癌基因蛋白p21，抑癌基因蛋白 p53 和 cyclin B1 表達增強，Akt、cyclin D1、MDM2 和 Bcl-2(抗凋亡蛋白) 表達減弱。大蒜素使 Capan-2 細胞中 G2/M 期細胞比例顯著增加，細胞增殖周期停滯于 G2 /M 期， 伴隨上調 cyclin B1 和 p21 表達，下調 cyclin D1 表達。提示大蒜素通過阻滯細胞周期抑制Capan-2 細胞增殖。

2 心血管保護作用

2. 1 高血脂

有研究表明 80 mg /( kg·d) 大蒜素可顯著降低大鼠血三酰甘油(TG) 水平， 使 TG從( 96±25) mg /dL 下降到( 71±19) mg /dL。Zhou等研究發(fā)現，20～50μmol /L 大蒜素可有效地降低 HepG2 細胞總膽固醇(TC) 和三酰甘油(TG)，且無顯著細胞毒性。同時，大蒜素上調過氧化物酶體增殖物激活受體α( PPAR－α) 和肝細胞核因子 4α( HNF-4α) mRNA 表達，下調膽固醇7α-羥化酶( CYP7A1) mRNA 表達。提示大蒜素可作為一種潛在降血脂藥物用來調節(jié)脂質代謝紊亂， 其降脂部分機制可能是通過 PPAR-α 依賴性通路來介導實現的。

2. 2 心律失常

在大蒜素對正常大鼠 HEK293 心室肌細胞 HERG 電流作用研究中，張建成等發(fā)現大蒜素顯著阻滯 HEK293 細胞 HERG 電流，呈濃度依賴性；降低 HERG 電流-電壓曲線，呈電壓依賴性；通過研究門控機制表明：在大蒜素干預下，當HEK293 細胞中通道激活曲線移向更正方向時，延遲被激活；當通道穩(wěn)態(tài)失活移向更負方向時，失活被加速。由于通道滅活慢時間常數被縮短，通道滅活被極大加速。以上結果表明大蒜素具有抗心律失常作用，該作用的細胞電生理基礎可能是與其抑制HEK293 心室肌細胞上 HERG 電流有關。

2. 3 糖尿病性心肌病

研究表明， 高糖誘導活性氧( ROS) 可導致糖尿病心肌病。Kuo 等用5. 5 /33 mmol /L 葡萄糖處理 H9c2 細胞 36 h，發(fā)現大蒜素降低 H9c2 細胞中 ROS 水平，p22 phox、gp91phox、JNK 磷酸化和c-Jun 磷酸化水平，且呈現劑量依賴性。此外，大蒜素還抑制高糖誘導 caspase3活化和 NF-κB 的核轉位。實驗結果表明 JNK/NFκB 信號通路是影響大蒜素抵抗高糖誘導心肌病作用的最主要通路。大蒜素通過抑制 NADPH 氧化酶相關 ROS 及其下游 JNK /NFκB 信號通路來抑制高糖誘導心肌細胞凋亡。

3 其他

3. 1 抗氧化

Horev-Azaria 等用大蒜素處理血管內皮細胞，發(fā)現大蒜素能有效增加細胞中谷胱甘肽水平。10～20μmol /L大蒜素干預血管內皮細胞28 h，細胞中谷胱甘肽含量與干預前比較增加了 8倍，并呈現出濃度和時間依賴性。同時，大蒜素上調Ⅱ相解毒酶硫氧還蛋白還原酶 1 和 2，血紅素加氧酶-1 和谷胱甘肽生物合成限速酶表達。提示大蒜素是通過上調Ⅱ相解毒酶和增加細胞谷胱甘肽含量阻止活性氧損傷。

3. 2 抗炎

NF-κB是誘導細胞凋亡、介導細胞增殖分化、介導炎癥免疫的關鍵性轉錄因子。在三硝基苯磺酸誘導的結腸炎研究中，Li 等發(fā)現大蒜素能有效改善三硝基苯磺酸所致大鼠結腸炎癥，降低血清 TNF-α、血清 IL-1β，血清 IL-4 水平和結腸 IL -1βmRNA 水平。研究者通過對比試驗發(fā)現，當用1 ng /mL IL-1β處理 Caco-2 細胞時，IL-1β 激活 P38，ERK和 JNK通路；當用大蒜素處理Caco -2 細胞時，大蒜素僅激活 ERK 通路，抑制 p38和JNK通路。以上結果提示大蒜素抗炎癥機制為下調 NF-κB 表達、 抑制 P38 和 JNK 通路。

臨床應用和適應癥^[2]

大蒜素的毒性小，臨床應用范圍廣，對百日咳、腸炎、菌痢、阿米巴痢疾均有較好療效。臨床還試用以治療新生隱球菌所致之肺部、消化道及腦膜感染。

主要參考資料

[1] 中國醫(yī)學百科全書·十八 藥物學與藥理學

[2]彭敏.大蒜素藥理學作用機制及研究進展[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2018,27(14):1593-1596.