53960-20-6/曲美他嗪雜質(zhì)I

【背景及概況】^[1][2]

隨著臨床醫(yī)師對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑恼J(rèn)識(shí)逐漸深入，其治療方法也在不斷進(jìn)展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調(diào)脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發(fā)揮心肌保護(hù)作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細(xì)胞能量代謝。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，鹽酸曲美他嗪能減少細(xì)胞內(nèi)H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，具有抗氧化、抗凋亡等多種細(xì)胞保護(hù)作用，且不影響血流動(dòng)力學(xué)，無副性肌力作用。其良好的藥物學(xué)效應(yīng)，受到臨床醫(yī)師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經(jīng)得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，對(duì)于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)等臨床資料較少，還有待進(jìn)一步的研究。目前檢測(cè)到的曲美他嗪雜質(zhì)主要有8種，包括曲美他嗪雜質(zhì)A、曲美他嗪雜質(zhì)B、曲美他嗪雜質(zhì)C、曲美他嗪雜質(zhì)D、曲美他嗪雜質(zhì)E、曲美他嗪雜質(zhì)F、美他嗪雜質(zhì)G、曲美他嗪雜質(zhì)H、曲美他嗪雜質(zhì)I，可能來源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對(duì)藥品安全越來越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)雜質(zhì)分析進(jìn)行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對(duì)研發(fā)過程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導(dǎo)意義。

【結(jié)構(gòu)】^[2]

曲美他嗪雜質(zhì)I，中文別名1-甲基-4-(2,3,4-三甲氧基芐基)哌嗪，CAS號(hào)53960-20-6，分子式C15H26Cl2N2O3，分子量353.28500 0，logP為2.93960，PSA為34.17000，曲美他嗪雜質(zhì)I結(jié)構(gòu)式如下：

【合成】^[3]

曲美他嗪雜質(zhì)I的合成如下：將N-甲基哌嗪溶于THF中，當(dāng)哌嗪完全溶解，滴加2,3,4-三甲氧基芐基氯，回流，攪拌混合物，冷卻，過濾。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得曲美他嗪雜質(zhì)I。

【應(yīng)用】^[1][4]

雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個(gè)安全、合理的范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。曲美他嗪雜質(zhì)I可用于曲美他嗪研發(fā)過程中的標(biāo)準(zhǔn)制定中，在進(jìn)行曲美他嗪仿制藥研發(fā)過程中，要對(duì)已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究，分析其雜質(zhì)的種類包括曲美他嗪雜質(zhì)I及其含量，并與在研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，包括曲美他嗪雜質(zhì)I的限度。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 張瑩, 史大卓. 曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2015, 21(13): 2313-2316.

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[3] 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原