542-05-2 / 1,3-丙酮二羧酸的制備

背景及概述^[1][2]

1,3-丙酮二羧酸為無色針狀結晶。熔點135℃（分解）。易溶于水和醇，不溶于氯仿和苯，微溶于醚及乙酸乙酯。1,3-丙酮二羧酸屬脂肪族鏈狀分子，在生物醫(yī)藥領域中扮演著舉足輕重的角色。1,3-丙酮二羧酸(Dimethylacetone-1，3-dicarboxylateor3-oxo-pentanedioicacid)是一種醫(yī)學中間體，在二十世紀曾應用于阿托品、山莨蓉堿的合成，本世紀來，因發(fā)現其具有一定的抗菌活性，又被廣泛應用于抗菌素藥物的合成。傳統的生產方法是用磺酰氯或者發(fā)煙硫酸氧化無水檸檬酸生產丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯，其含量很難超過97.5%，有兩個以上雜質含量超過1.0%。而且磺酰氯或者發(fā)煙硫酸腐蝕設備嚴重，并產生大量廢酸，對環(huán)境保護造成較大壓力。

1,3-丙酮二羧酸

應用^[3]

1,3-丙酮二羧酸是消炎鎮(zhèn)痛藥佐美酸鈉（ZomepiracSodium）和治療骨質疏松藥雷奈酸鍶（StrontiumRanelate）的重要中間體。1,3-丙酮二羧酸是重要的有機合成及醫(yī)藥中間體,可用于合成內型降托品、格拉瓊司、苯托品、雷尼酸鍶等藥物。因此,開展1,3-丙酮二羧酸合成方法學的研究有著重要的應用前景。

制備^[2]

方法一：

在250ml三口燒瓶中，加濃鹽酸50克（0.5mol）（化學純，含量36.5%），充分攪拌下，升溫至30℃，滴加環(huán)氧氯丙烷42.9克（0.436mol），約45min滴加完成，再保溫反應2h。反應完畢，靜置分層，分出有機相為1,3-二氯丙醇，在常溫下用無水碳酸鈉脫水。

在250ml三口燒瓶中，加入138.8克30%氰化鈉水溶液（0.85mol），升溫至回流，緩慢滴加上步反應的有機相，約1h滴加完成，在保溫反應2h，冷卻到室溫，分出有機相為1,3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗滌。

在250ml三口燒瓶中，加入上步得的1,3-二腈丙醇和75%硫酸111.1克、二甲苯50ml，加熱在135-140℃回流反應24h，然后冷卻到室溫加水50ml析出晶體為3-羥基戊二酸。

在250ml三口燒瓶中，加入含三氧化鉻38.7克（0.39mol）的水溶液100ml，冷卻至20℃，再加入上步反應收集的3-羥基戊二酸，充分攪拌，緩慢滴加含77.4克濃硫酸的水溶液105克，約5h滴加完成，在攪拌3h保溫反應。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脫溶得丙酮二羧酸的白色針狀固體。

方法二：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入2.8mol質量分數為50％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化鈉溶液，降低溶液溫度至3℃，控制攪拌速度在110rpm,分批次緩慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2mol,氧化鋁1.6mol,質量分數為30％二甲苯300ml，加入過程時間控制在90min,緩慢升高溶液溫度至50℃，反應100min,降低溶液溫度至2℃，靜置3h,在攪拌狀態(tài)下加入1200ml質量分數為15％溴化鉀溶液，析出白色固體，抽濾，硫酸銨溶液洗滌，質量分數為70％環(huán)己酮洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質量分數為90％N-甲基甲酰胺中重結晶，得晶體丙酮二羧酸335.22g，收率82％。

主要參考資料

[1]陳義文, 陳靜, & 衡林森. (2016). 檸檬酸過氧化氫氧化制備1,3-丙酮二羧酸二酯及其中間體的方法.

[2] 關玲, 徐烴峰, & 張奇涵. (2012). 托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成——介紹一個中級有機化學實驗. 大學化學, 27(003), 45-47.

[3] 王強, 潘紅娟, & 袁哲東. (2007). 雷尼酸鍶的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.