551-16-6 / 6-氨基青霉烷酸的制備方法

概述^[1][2]

6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanic acid，6-APA)為白色片狀結(jié)晶，是合成各種半合成青霉素的重要中間體，用途很廣。以此為原料進行化學結(jié)構(gòu)修飾，接上不同結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，可以制造出對青霉素耐藥菌敏感、抗菌譜更廣的新的半合成青霉素，如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、苯氧甲基青霉素，以及其它的具有更寬抗菌譜的各種半合成青霉素。目前國內(nèi)6-APA的年產(chǎn)量超過30000噸。

制備方法^[1]

目前工業(yè)上去除青霉素側(cè)鏈裂解成6-APA，主要有微生物酶催化裂解法和化學裂解法。隨著生物工程技術(shù)的迅速發(fā)展，采用固定化酶或固定化細胞生產(chǎn)6-APA,不僅工藝大為簡化，經(jīng)濟效益明顯，且可得到純度較高的6-APA。近年來酶法逐漸成為工業(yè)上生產(chǎn)6-APA的主流。

化學裂解法。用于工業(yè)生產(chǎn)的化學裂解的工藝路線是：在極低的溫度下，先將青霉素的羧基轉(zhuǎn)變成硅酯保護起來，再使側(cè)鏈上的酰胺活化，通過形成青霉素取代亞胺醚衍生物，然后在極溫和的條件下，選擇性地水解斷鏈成6-APA。

生物酶催化法。在自然界中細菌、放線菌、酵母和高等真菌都可以產(chǎn)生青霉素?；?。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，在酶的菌株改良、發(fā)酵自動化、酶的大規(guī)?；⒚傅墓潭ɑ?、反應器設計、后續(xù)工藝等各個領域同時取得進展，青霉素?；赣糜?-APA的制備已經(jīng)非常成熟。固定化酶可以重復使用，容易從反應液中分離，可以有效防止對產(chǎn)物的蛋白污染和微生物污染等。在反應器內(nèi)加入一定量的固定化酶，把一定濃度的青霉素溶液與固定化酶在攪拌的作用下，使酶和青霉素充分接觸。在酶的催化下，青霉素不斷的裂解成6-APA和苯乙酸，溶液的pH值下降，補加一定濃度的氨水使pH值維持在8.0，當pH值不在下降并維持10分鐘，到達反應終點。上述的裂解液中加入一定的甲醇，用鹽酸調(diào)pH值至4.2，使6-APA結(jié)晶析出，然后過濾、干燥得到成品。

生物酶催化法中，若能尋找到青霉素酰化酶的激活劑，或許能進一步提高6-APA的生產(chǎn)效率。目前尚未見相關(guān)報道。

CN201610118155.4提供一種青霉素?；傅募せ顒摷せ顒┠茱@著提高青霉素?；傅拇呋剩糜谥苽?-APA時能顯著提高6-APA的生產(chǎn)效率。青霉素?；讣せ顒瘜W結(jié)構(gòu)式如下：

6-氨基青霉烷酸的制備方法，包括如下步驟：

步驟S1，向青霉素發(fā)酵液中加入青霉素?；高M行裂解反應，同時加入如上所述的青霉素酰化酶激活劑，反應結(jié)束后得到包含6-氨基青霉烷酸、苯乙酸和青霉素菌絲的混合液；

步驟S2，將混合液依次經(jīng)過微濾、超濾分離除去青霉素菌絲和大分子物質(zhì)，將溶液經(jīng)過納濾濃縮得到6-氨基青霉烷酸和苯乙酸的濃縮混合溶液；所述微濾、超濾和納濾中所使用的過濾膜為有機膜、陶瓷膜或金屬膜；

步驟S3，將6-氨基青霉烷酸和苯乙酸的濃縮混合溶液進行脫色處理后，使用樹脂將濃縮混合溶液中的苯乙酸吸附分離，得到6-氨基青霉烷酸的水溶液；

步驟S4，調(diào)節(jié)6-氨基青霉烷酸的水溶液的pH值至6-氨基青霉烷酸的等電點即可得到6-氨基青霉烷酸結(jié)晶，過濾洗滌干燥后即可得到6-氨基青霉烷酸。

本發(fā)明的優(yōu)點：

本發(fā)明提供的青霉素酰化酶激活劑能顯著提高青霉素?；傅拇呋?，用于制備6-APA時能顯著提高6-APA的生產(chǎn)效率，是不添加激活劑時生產(chǎn)效率的3倍多。

回收方法^[2]

隨著半合成青霉素市場需求的日益擴大，6-氨基青霉烷酸的規(guī)模生產(chǎn)得到了多方面廣泛的研究。目前，其工業(yè)生產(chǎn)方法主要有兩種：青霉素酰基酶裂解法和 化學裂解法。兩種方法均以青霉素為原料，化學裂解法適合于一般不從事微生物發(fā)酵的化學制藥工廠且生產(chǎn)成本較高，所以其沒有青霉素?；噶呀夥☉脧V泛。目前普遍采用的是用青霉素G鉀鹽在青霉素?；傅淖饔孟铝呀庵频?，但是，在青霉素酰基酶裂解法生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸時，通常裂解得到的6-氨基青霉烷酸地質(zhì)量百分比濃度大約在4％左右，經(jīng)過適當?shù)娜軇┏樘岱蛛x苯乙酸后，水相的6-氨基青霉烷酸可結(jié)晶析出，然而將質(zhì)量百分比濃度為0.3-0.4％的6-氨基青霉烷酸殘留在結(jié)晶母液中，所以，回收6-氨基青霉烷酸的過程直接影響到最后產(chǎn)品的收率。目前的生產(chǎn)工藝中，尤其結(jié)晶過程有較大的局限性，其中：

1.結(jié)晶母液中殘存6-氨基青霉烷酸濃度低，傳統(tǒng)回收過程設備投資大、 運行成本高且運行保養(yǎng)要求高。

2.結(jié)晶母液中含有各種雜質(zhì)，回收處理化學品用量大，將會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.結(jié)晶母液中含有一定量的有機溶劑，在6-氨基青霉烷酸的回收過程中，傳統(tǒng)的各種方法均需先將此部分有機溶劑脫出，而一般的脫除方法均將使結(jié)晶母液升溫，而此過程將加速6-氨基青霉烷酸的不穩(wěn)定自裂解，嚴重影響收率及產(chǎn)品最終質(zhì)量。

CN200610066185.1提出的一種應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其包括以下步驟：調(diào)節(jié)酸堿度過程，調(diào)節(jié)含有6-氨基青霉烷酸的結(jié)晶母液的酸堿度使其pH值為5.0-8.5；粗過濾過程，對調(diào)節(jié)過酸堿度的結(jié)晶母液進行粗過濾；納濾過程，將上述經(jīng)過粗過濾后的結(jié)晶母液加入納濾系統(tǒng)設備，行納濾膜分離，得到濃縮液和透析液，其濃縮倍數(shù)為5-20倍；其中，所述的納濾過程的操作條件為：采用截留分子量為5-800的耐有機溶劑膜；操作溫度為1-10℃；操作壓力為15-40bar；清洗過程，納濾過程結(jié)束后，將對納濾系統(tǒng)進行洗滌。

主要參考資料

[1] CN201610118155.4 一種6-氨基青霉烷酸的制備方法

[2] CN200610066185.1 應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法