552-41-0 / 丹皮酚的制備及應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

傳統(tǒng)中藥材牡丹皮是毛莨科植物牡丹的干燥根皮，藥典記載其清熱涼血， 活血化瘀的功效。 丹皮酚又稱牡丹酚(Pae)，是一種小分子酚類化合物化學(xué)名稱2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，分子量為166，分子式為C9H10O3。丹皮酚作為牡丹皮的主要成分，因其具有較好的藥理活性，故得到廣泛的關(guān)注。近年來，丹皮酚在抗腫瘤等領(lǐng)域中有很多新的進展。

制備^[2]

丹皮酚的制備主要有以下方法：

（1）從天然產(chǎn)物中提取丹皮酚。丹皮酚主要從徐長卿和牡丹皮中提取分離得到，含量平均值約0.5 %～2.0 %。采用的主要方法有：有機溶劑浸出法、蒸餾法、大孔樹脂法和超臨界流體提取法等，應(yīng)用較多的為水蒸氣蒸餾法。

（2）通過化學(xué)合成方法制備丹皮酚。常用的合成方法有：付克?；‵riedel-Crafts）、Fries重排法和高嶺土微波催化合成法。

藥理作用^[1]

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡

Pae可以抑制直腸癌細胞增殖，并與化療藥物存在協(xié)同增效作用，對人類肝癌細胞BEL-7402、乳腺癌細MDA-MB-435 細胞和大鼠胃癌細胞株等多種腫瘤細胞都有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。同時，在乳腺癌MCF-7 細胞中發(fā)現(xiàn)Pae 也可以誘導(dǎo)細胞凋亡，其機制可能與啟動線粒體凋亡途徑有關(guān)， 也可能與PI3K/Atk mRNA的表達減少密切相關(guān)。

1.2 抑制瘤細胞遷移與腫瘤新生血管的形成

Pae可降低纖維肉瘤HT-1080細胞的活力，Pae能降低HT-1080細胞PI3K、 AKT 磷酸化及VEGF 的表達，效抑HUVECs 增殖及新生血管形成。 同時，Pae 還可在人纖維肉瘤細胞中通過下調(diào)MMP2、MMP9 的表達對基質(zhì)溶解進行抑制， 也可達到抑制腫瘤血管的形成以及腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的效果。

1.3 與化療藥物的協(xié)同增效作用

Pae 能在不增加毒副作用的情況下與順鉑、紫杉醇、阿霉素等抗腫瘤藥物協(xié)同，增加抗腫瘤的療效。紫杉醇是常用的一線抗腫瘤藥，然而化療耐藥性的出現(xiàn)極大地限制了它的使用。Pae 在人乳腺癌細胞MCF-7細胞內(nèi)通過有效下調(diào)p-糖蛋白，MRP1 和BCRP 的表達，達到逆轉(zhuǎn)MCF-7細胞對紫杉醇的多重抗藥性的效果，其優(yōu)越的逆轉(zhuǎn)指數(shù)可達8.2倍。表阿霉素同樣廣泛應(yīng)用于多種乳腺癌細胞的治療，然而也會帶來例如肝中毒等很多嚴重的副作用。Pae 在4T1 腫瘤小鼠中可以通過抑制PI3K/Akt/NF-κB 信號通路來緩解由表阿霉素引起的肝中毒， 發(fā)揮協(xié)同增效作用。

1.4 調(diào)控抑癌基因/ 致癌基因表達

放射增敏作用也是腫瘤治療中的靶點之一，Pae 在人食管癌細胞 Eca-109 的體外實驗中，通過下調(diào)COX-2 和Survivin 兩種蛋白體的表達，對癌細胞產(chǎn)生放射增敏作用。

2 抗菌消炎作用

Pae 皮酚對小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)具有抑制作用。 Pae 可以抑制脂多糖在巨噬細胞中誘導(dǎo)的炎性細胞因子的表達，Pae 在巨噬細胞RAW 264.7 細胞和小鼠模型中對脂多糖引起的炎癥具有良好的抗性作用。在牙周炎大鼠組織炎癥和損傷研究中表明，Pae加入時可觀察到抗損傷作用。Pae可能會抑制促炎細胞因子， 從而對牙周炎的引起的牙齦組織炎癥和牙槽骨損傷達到抑制作用。

3 抗氧化作用

Pae 通過調(diào)節(jié)去乙?；?(SIRT1) 通路來預(yù)防內(nèi)皮細胞的早衰。通過Pae的 預(yù)處使p53的表達明顯下降，acety lH3K14和H4K16 蛋白的表達量也有所下降， 這些發(fā)現(xiàn)說明，Pae 通過調(diào)節(jié)乙?；窼IRT1 蛋白和其底物的表達來保護內(nèi)表皮細胞對抗氧化應(yīng)激造成的早衰。

4 調(diào)對免疫功能的影響

Pae對燙傷誘導(dǎo)小鼠肝損傷肝組織中下調(diào)小鼠血清ALT、AST 水平，從而調(diào)控自噬蛋白LC3 的表達，研究表明Pae 可以有效上調(diào)自噬蛋白 LC3 表達， 從而對深Ⅱ度燙傷引起的肝損傷達到保護作用。

毒理作用^[3]

丹皮酚在功能性保健品開發(fā)應(yīng)用方面具有一定潛在價值，但尚缺乏系統(tǒng)深入的毒理學(xué)安全性評價資料。本研究檢測丹皮酚對線蟲的急性毒性以及運動行為、攝食行為和生殖能力等指標的影響，為丹皮酚相關(guān)的功能性保健品開發(fā)利用提供毒理學(xué)安全性評價數(shù)據(jù)。線蟲運動行為是反映其身體系統(tǒng)基本功能的指標，操作簡單、敏感性高、易觀察、成本低和周期短，線蟲的頭部擺動頻率和身體彎曲頻率常被用作分析其運動行為的指標；攝食行為可以反映出線蟲的攝食是否受到外源藥物的影響， 生殖能力的變化反映出外源藥物對線蟲生殖生理功能的影響。

實驗顯示了濃度為100 及200mg /L 的丹皮酚處理線蟲24h后，均無急性毒性效應(yīng); 丹皮酚可以提高線蟲的頭部擺動、身體彎曲的運動能力，提高機體的活性，100 mg /L丹皮酚效果最佳，丹皮酚對線蟲能量的攝入無影響，可以排除丹皮酚通過降低線蟲吞咽頻率，進而減少食物攝入的能量限制途經(jīng)影響生理功能的可能性，丹皮酚對生殖能力無影響表明其作用期間線蟲仍處于健康狀態(tài)。丹皮酚對線蟲未發(fā)現(xiàn)毒效作用，且可顯著提高線蟲的運動能力，其在功能性保健品開發(fā)應(yīng)用方面具有一定潛在應(yīng)用價值。

主要參考資料

[1]蔣麗麗,張彥龍,王春杰,趙丹丹.牡丹皮中有效成分丹皮酚的藥理活性研究進展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2016,27(22):4223-4224.

[2]楊傳偉,徐傳彬,劉杰,李新志,賈美春,徐鑫.丹皮酚的合成工藝改進[J].食品與藥品,2016,18(04):252-254.

[3]羅婧,姬長舟,張文靜,張楠,高珊,寧鈞宇,敬海明,劉冰冰,李國君,鮮波,任建武.丹皮酚對秀麗隱桿線蟲毒性篩選研究[J].毒理學(xué)雜志,2018,32(02):148-152.