5579-84-0 / 鹽酸倍他司汀說(shuō)明書

背景及概述^[1][2]

鹽酸倍他司?。˙etahistine Hydrochloride）化學(xué)名為N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽，為組胺H1 受體激動(dòng)劑，作用于血管平滑肌 H1 受體，臨床用作血管擴(kuò)張藥，可增加心、腦血管及周圍血管的血流量，改善微循環(huán)，并使紅細(xì)胞聚集性降低，血小板粘附率降低，可通過(guò)血液流通性的改善使血液粘滯性和高凝狀態(tài)減輕，能增加毛細(xì)血管壁的通透性，促進(jìn)細(xì)胞外液的逆吸收，從而降低血液的粘稠度，用于治療冠狀動(dòng)脈供血不足，缺血性腦血管疾病諸如腦血栓、腦動(dòng)脈硬化、血管性頭痛、腦梗塞以及高血壓引起的眩暈、耳鳴、頭暈等。

制備^[1]

鹽酸倍他司汀的合成先由2-甲基吡啶與多聚甲醛反應(yīng)制備2-羥乙基吡啶，2-羥乙基吡啶可經(jīng)兩條途徑制備鹽酸倍他司?。阂皇窍蠕宕?，再與甲胺縮合，生成N-甲基-2-吡啶乙胺；另一途徑則是2-羥乙基吡啶在濃堿中脫水為烯，再與甲胺加成，生成 N-甲基-2-吡啶乙胺，最后N-甲基-2-吡啶乙胺與濃鹽酸成鹽即得鹽酸倍他司汀。

2-乙烯基吡啶與甲胺加成的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)時(shí)間為8h，投料比為1∶1.5，反應(yīng)溫度為105℃。投料比對(duì)產(chǎn)率影響最大，但投料比超過(guò) 1∶2 時(shí)，產(chǎn)率增加的幅度很??；反應(yīng)時(shí)間超過(guò) 10h 時(shí)，則收率反而降低。2-乙烯基吡啶與甲胺加成時(shí)，應(yīng)先將甲胺與鹽酸成鹽后緩慢加至 2-乙烯基吡啶中，以防止因大量氣體或液體溢出而造成損失。堿化時(shí)的溫度也應(yīng)保持在80～90℃，溫度太低，則反應(yīng)速度較慢；而溫度太高，則因有大量氣體產(chǎn)生而使反應(yīng)液溢出，導(dǎo)致產(chǎn)物損失?；厥占妆綍r(shí)，應(yīng)注意逐步減壓以防止暴沸。反應(yīng)中使用的溶劑可回收套用，對(duì)環(huán)境污染小，因此該生產(chǎn)工藝適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

藥理作用^[2]

1、藥理作用

倍他司汀為雙胺氧化酶抑制劑，對(duì)腦血管、心血管,特別是對(duì)椎底動(dòng)脈系統(tǒng)有較明顯的擴(kuò)張作用,顯著增加心、腦及周圍循環(huán)血流量,改善血循環(huán),并降低全身血壓,此外能增加耳蝸和前庭血流量,從而消除內(nèi)耳性眩暈，耳鳴和耳閉感,還能增加毛細(xì)血管通透性,促進(jìn)細(xì)胞外液的吸收,消除淋巴內(nèi)水腫；能對(duì)抗兒茶酚胺的縮血管作用及降低動(dòng)脈壓,并有抑制血漿凝固及ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用,能延長(zhǎng)大白鼠體外血栓形成時(shí)間,還有輕微的利尿作用。

2、毒理研究

急性毒性試驗(yàn)、亞急性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)顯示本品有很好的耐受性，未見(jiàn)藥物對(duì)臟器有毒性改變，毒副作用低。小鼠口服LD50為2.67mg/kg，大鼠口服LD50為3.04g/kg，土撥鼠口服LD50為1.40mg/kg，兔子靜脈給藥LD50為5.1mg/kg，主要毒性表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、流涎、萎靡不振、興奮過(guò)度、震顫、發(fā)紺，病理學(xué)顯示有嚴(yán)重的腸胃炎。狗的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，給予每日每公斤體重25mg，18個(gè)月，未見(jiàn)毒性反應(yīng)。大鼠生殖毒性試驗(yàn)顯示，無(wú)致畸作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

口服給藥后很快被吸收。倍他司汀在各臟器中分布情況為肝臟最高，其次為脂肪組織、脾、腎。在肝臟至少轉(zhuǎn)化為2種代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物2-吡啶乙酸無(wú)活性，目前還不清楚是否其他的代謝產(chǎn)物具有藥理活性。主要經(jīng)腎臟清除，以2-吡啶乙酸的形式從尿中排泄，t1/2 為3.4~5.6小時(shí)，24小時(shí)可完全清除。本品是否可經(jīng)乳汁排泄尚不清楚。母體藥物的清除半衰期為3.5小時(shí)。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2-3]

主要用于美尼爾氏綜合征，亦可用于腦動(dòng)脈硬化，缺血性腦血管疾病及高血壓所致體位性眩暈、耳鳴。

鹽酸倍他司汀可快速改善眩暈癥患者的臨床癥狀，提高治療效果，同時(shí)不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

用法用量^[2]

口服。一次10-20mg（0.5-1支），一日3次。一日最大量不超過(guò)60mg（3支）。

不良反應(yīng)^[2]

1、口干、食欲不振、胃部不適、惡心，心悸、皮膚瘙癢、皮疹、消化性潰瘍加重。

2、個(gè)別病例有頭暈、頭痛、頭脹、出汗。

3、偶見(jiàn)出血性膀胱炎、發(fā)熱。

藥物相互作用^[2]

與抗組織胺藥同用，本品藥效降低。

注意事項(xiàng)^[2]

消化性潰瘍、支氣管哮喘、褐色細(xì)胞瘤患者慎用。

主要參考資料

[1]蔣敏,張春桃,葉綠行,黃來(lái)英.正交優(yōu)化鹽酸倍他司汀的合成工藝[J].安徽化工,2012,38(06):19-20+24.

[2] 鹽酸倍他司汀口服液說(shuō)明書

[3]王麗萍.鹽酸倍他司汀治療眩暈癥患者的臨床效果及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2018,12(19):96-98.