55981-09-4 / 硝唑尼特的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

近年來(lái)，硝唑尼特作為一種高效、廣譜抗動(dòng)物與人體寄生蟲、細(xì)菌和真菌感染的藥物被廣泛關(guān)注，它是美國(guó)藥品和食品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)和唯一的用于治療隱孢子蟲屬的藥物，也是40多年來(lái)批準(zhǔn)用于治療賈第蟲屬的第一種新藥，目前在澳大利亞、新西蘭、美國(guó)、加拿大、墨西哥等國(guó)家上市，我國(guó)農(nóng)業(yè)部還沒(méi)有該產(chǎn)品注冊(cè)。

硝唑尼特為硝基噻唑酰胺化合物，化學(xué)名是2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺[2-(acetolyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide]。在硝唑尼特的制備中，文獻(xiàn)方法是先將水楊酸乙?；?，再制成酰鹵，最后與2-氨基-5-硝基噻唑縮合，產(chǎn)率70％。該法(見反應(yīng)式)的缺陷是產(chǎn)物在后續(xù)的反應(yīng)中會(huì)脫掉乙?；绊懥讼踹蚰崽氐氖章?。

理化性質(zhì)^[1]

硝唑尼特(Nitazoxanide，CAS號(hào)：55981-09-4)為硝基噻唑苯酰胺化合物，1996年在墨西哥首次作為抗寄生蟲藥物上市，后陸續(xù)在澳大利亞、新西蘭、美國(guó)等國(guó)上市。硝唑尼特在常溫常壓下是一種淡黃色粉末,不溶于水,微溶于乙醇,能溶于二甲基亞砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有機(jī)溶劑。上市劑型為片劑(500mg)和干混懸劑(60ml,100mg/5ml)；美國(guó)于2002年11月22日批準(zhǔn)硝唑尼特作為由隱孢子蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲引起的12月-11歲兒童腹瀉的治療藥物上市，劑型為混懸劑。其結(jié)構(gòu)式為：

硝唑尼特

硝唑尼特也是40年來(lái)首次被批準(zhǔn)用于治療蘭伯賈第鞭毛蟲感染引起腹瀉的藥物,現(xiàn)在已經(jīng)在美國(guó)、澳大利亞、墨西哥及拉丁美洲部分國(guó)家上市。并被用來(lái)治療由腸道寄生蟲、腸道菌和輪狀病毒感染引起的動(dòng)物和人的腹瀉,隨著研究的深入硝唑尼特現(xiàn)在被廣泛的應(yīng)用于由腸道菌和腸道寄生蟲引起的艾滋病患者的腹瀉。硝唑尼特安全性高,抗菌殺蟲譜寬,應(yīng)用廣泛,是一種很好的除寄生蟲藥,具有廣闊的市場(chǎng)前景。目前國(guó)內(nèi)只有中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所對(duì)硝唑尼特及其干混懸劑在狗和山羊體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究,但至今仍未有產(chǎn)品上市

應(yīng)用^[3]

體外試驗(yàn)研究表明,硝唑尼特具有廣譜抗菌和抗寄生蟲作用,能夠治療由痢疾變形蟲、賈第鞭毛蟲、陰道毛滴蟲等蠕蟲和原生動(dòng)物和空腸彎曲桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、幽門螺旋桿菌等細(xì)菌引起的感染。硝唑尼特用于治療兒童蛔蟲病和膜殼絳蟲病能起到類似于阿苯達(dá)唑和吡喹酮的效果。

制備^[2]

在250ml三口燒瓶上依次裝有溫度計(jì)、回流冷凝管，依次加入阿司匹林36g(0.2mol)，2-氨基-5-硝基噻唑14.5g(0.1mol)，完全無(wú)水的1,2-二氯乙烷200mL，磁力攪拌子一個(gè)，塞上玻璃塞后于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(油浴)上加熱至100℃，劇烈回流24小時(shí)后停止反應(yīng)，趁熱減壓過(guò)濾后，緩慢冷卻濾液至室溫。

將濾液于減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓蒸干，得到硝唑尼特粗品。將粗品中加入60mL異丙醇，加熱至75℃攪拌15分鐘。減壓過(guò)濾，濾餅洗滌兩次，每次約10mL冷異丙醇，再用每次40mL的蒸餾水溶液洗滌五次。抽干濾餅，得到硝唑尼特純品。產(chǎn)品真空干燥，得產(chǎn)品18.60g。用C18色譜柱(4.6nm×250nm，填料SinoChrom，粒度5μm)，以乙腈：甲酸水溶液(10mmol/L)為60:40的流動(dòng)相在吸收波長(zhǎng)為254nm下進(jìn)行高效液相測(cè)定樣品純度為96％，轉(zhuǎn)化率為58.2％。

藥理學(xué)特征

硝唑尼特的藥效作用機(jī)制尚不十分明確,但近幾年的研究表明,其作用機(jī)制不同于硝基咪唑類藥物,硝唑尼特作用于厭氧菌和寄生蟲厭氧能量代謝的關(guān)鍵通路,抑制了丙酮酸鹽:鐵氧化還原蛋白酶(PFOR)參與的酶依賴性電子轉(zhuǎn)移反應(yīng),是丙酮酸鹽:鐵氧化還原蛋白酶系統(tǒng)的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。其作用于丙酮酸鹽:鐵氧化還原蛋白酶反應(yīng)的第一步,妨礙了丙酮酸鹽和焦磷酸硫胺素輔助因子的結(jié)合從而干擾和破壞了體內(nèi)需氧和厭氧微生物、厭氧原生動(dòng)物和寄生蟲的能量代謝,抑制了微生物和原生動(dòng)物的生長(zhǎng)。硝唑尼特在體內(nèi)代謝成具有藥物活性的替唑尼特發(fā)揮作用。

安全耐受性

動(dòng)物和人對(duì)硝唑尼特具有較高的耐受性,在臨床應(yīng)用和試驗(yàn)研究中未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的中毒反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)硝唑尼特對(duì)小鼠經(jīng)口的急性毒性大于4000mg/kg,腹腔注射大于95mg/kg。為了觀察硝唑尼特的毒性反應(yīng),把12條成年健康狗隨機(jī)分成兩個(gè)試驗(yàn)組,分別單劑量給予300mg/kg·bw的硝唑尼特片劑和混懸劑,發(fā)現(xiàn)兩組受試動(dòng)物均出現(xiàn)食欲減退,糞便變稀,精神不佳等癥狀,另有少數(shù)受試動(dòng)物出現(xiàn)局部皮膚黃染,皮疹等癥狀。

試驗(yàn)結(jié)束后不再給藥的情況下,以上可見的毒性反應(yīng)均自動(dòng)消失。人的耐受性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),部分受試者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、頭痛、惡心和嘔吐等癥狀,停藥后上述癥狀均可自動(dòng)消失,目前臨床應(yīng)用硝唑尼特尚無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。

主要參考資料

[1]李少華, 熊遠(yuǎn)珍, & 匡濱海. (2006). 硝唑尼特合成方法的改進(jìn). 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 23(5), 368-369.

[2] 陳阜新, & 韓洪剛. (2004). 硝唑尼特——一種新的抗原蟲藥. 中國(guó)藥師, 7(5), 394-395.

[3] 梁曉英, 李凌丹, 陳昆, 曾憲政, 李建華, & 宮鵬濤, et al. (2009). 硝唑尼特治療犬賈第蟲病的研究. 中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào), 29(7), 882-884.