56-25-7 / 斑蝥素的常壓合成

斑蝥素(5)主要來源于南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥體。5具有良好的抗腫瘤活性，對(duì)肝癌、宮頸癌、皮膚癌、骨髓癌、白血病等均有抑制作用。5不僅對(duì)癌癥患者的正常細(xì)胞損傷較小，還具有升高白細(xì)胞，不抑制免疫系統(tǒng)等優(yōu)點(diǎn)。因此，5及其衍生物一直都是抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。由于天然來源匱乏，含5及其衍生物的藥劑無(wú)法大量生產(chǎn)，限制了其廣泛使用。

1914年，Gadamer證實(shí)了5的結(jié)構(gòu)(Chart1)。之后藥物化學(xué)家們一直致力于5的化學(xué)合成。1951年，Stork 等經(jīng)11步反應(yīng)，首次全合成了5。1953 年，Schenk等縮短了反應(yīng)步驟，經(jīng)7步反應(yīng)合成了5。1976年，Dauben 等進(jìn)一步縮短了反應(yīng)路線，僅通過兩步反應(yīng)即合成了5。雖然合成5的方法較多，但大都存在反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜，收率較低等缺點(diǎn)。尤其是Dauben等合成5的方法，需在1500 MPa壓力下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備的耐壓要求較高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為優(yōu)化5的合成路線，科研人員進(jìn)行了大量研究工作。如1990年，Grieco等在研究環(huán)加成反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)使用高氯酸鋰可縮短反應(yīng)時(shí)間并提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率。1999年，Earle等采用離子液體催化環(huán)加成反應(yīng)，降低了反應(yīng)難度。2003年，Meracz等在研究離子液體催化的環(huán)加成反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，加入鋅鹽和鋁鹽可以改變反應(yīng)產(chǎn)物的異構(gòu)體比例。

重慶市中藥研究院劉曉玲研究員課題組報(bào)道了一種5的常壓合成方法。以3-氧代-4-甲酸甲酯四氫噻吩為起始原料，經(jīng)氰基化和腈醇脫水反應(yīng)制得3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氫噻吩(1);1水解制得化合物2,5-二氫噻吩-3,4-二羧酸(2);2在二氯亞砜作用下脫水制得關(guān)鍵中間體2,5-二氫噻吩-3,4-二羧酸酐(3);3依次經(jīng)D－A反應(yīng)和Raney Ni催化加氫的脫硫反應(yīng)合成了斑蝥素(Scheme 1,5)，總收率38%。研究了離子液體、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)D－A反應(yīng)的影響。確定D－A反應(yīng)的較優(yōu)條件為: ［BMIM］·BF4為離子液體，于35 ℃反應(yīng)20 h，斑蝥素前體(4)產(chǎn)率為86%。該方法操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，收率較高，具有一定的工業(yè)化前景。

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.02.17197

來源：譚春斌、劉曉玲等合成化學(xué)