56610-72-1/7-MAC的制備

背景及概述

7位上有甲氧基的甲氧頭孢菌素衍生物對革蘭氏陰性菌的作用較前幾代頭孢菌素更為優(yōu)越?？咕V擴(kuò)大，對綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有特效，耐酶性強(qiáng)。近十年來國外甲氧頭孢菌素衍生物的發(fā)展較快而熱門。其中7beta-氨基-7alpha-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-雜氮雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(7-MAC)為甲氧頭孢菌素的關(guān)鍵中間體，此物質(zhì)就是抗菌活性基團(tuán)2-位羧基酯化、7-位被甲氧基取代、C3位用1-甲基-1，2，3，4-四氮唑-5-硫基代替后的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，通過它可化學(xué)合成許多新代甲氧頭孢菌素。

制備

國內(nèi)文獻(xiàn)對7a-甲氧基化合物合成的報道很少，國外的合成研究基本上均以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5。硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)為原料。通過對各合成路線比較發(fā)現(xiàn)，無論從輔助原料的利用率及其價格，還是從反應(yīng)步驟的長短來看，無疑以7-DAMC的路線中兩步法為優(yōu)選；但不足的是脫氨摹保護(hù)反應(yīng)以乙酸汞為催化劑，雖然其價廉但毒性大，已成為工業(yè)化環(huán)保中的致命問題，為此必須進(jìn)行取代乙酸汞的其它催化劑研究。7-DAMC則由7-ACA和5-MMT以及二苯基重氮甲烷(DPM)經(jīng)兩步反應(yīng)合成生成，具有操作較方便，可實(shí)施工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。本研究以7-DAMC為原料采用環(huán)保型催化劑，經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后，得到高純度的7-MAC。本研究具有原料易得、操作簡單、收率穩(wěn)定、安全性高和環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)，具有工業(yè)化的價值，屬于清潔生產(chǎn)的范疇。其合成路線圖如下：

圖1 7-MAC合成路線圖

7-DTMC的制各

在0℃時，將1.00 g 7-DAMC(99.94％)和7.13g經(jīng)粉碎的4A分子篩加入到45 mL二氯甲烷和8.61 mL環(huán)氧丙烷混合液中，攪拌，滴加1.13 g對甲基苯硫氯(98.21％)和15 mL二氯甲烷的混合液，滴完后升溫至30℃，攪拌3 h，過濾后將濾液減壓脫溶后，加乙醚重結(jié)晶，過濾得1.08 g淡黃色粉末狀固體7-DTMC，HPLC純度99.21％，收率87.11％。

7-MAC的制備

室溫下，將0.93 g 7-DTMC(99.21％)加入到50ml二氯甲烷中，攪拌溶解，再依次加入0.79 g PPh3，25℃左右攪拌15 h，加入0.309無水氯化鋁和14mL甲醇，攪拌5 h，過濾后濾液減壓蒸出二氯甲烷，然后加入二氯甲烷與乙醚重結(jié)晶，過濾得淺黃色7-MAC，HPLC純度99.15％，收率54.17％。

結(jié)果與討論

合成7-DTMC的影響因素探討

(1)催化劑用量對收率的影響

在n(TSC)：n(7-DAMC)=3：1，溫度25℃，反應(yīng)時間3 h條件下，考察催化劑環(huán)氧丙烷用量對7-DTMC收率的影響，當(dāng)不加入催化劑環(huán)氧丙烷時，反應(yīng)不發(fā)生，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理推斷在生成7-DTMC的反應(yīng)中環(huán)氧丙烷上的孤對電子與H發(fā)生作用，使H離子脫落，形成了C負(fù)離子，然后發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，生成雙鍵同時N—S鍵斷裂，生成7_DTMC。但隨環(huán)氧丙烷用量的增加，7-DTMC的收率逐漸增加，當(dāng)達(dá)到-定用量后，收率基本不變。環(huán)氧內(nèi)烷用量過多，則影響產(chǎn)物濃度，選擇療(環(huán)氧丙烷)：n(7-DAMc)--40：1為宜。

(2)反應(yīng)溫度對收率的影響

其它條件不變，改變反應(yīng)溫度，探討反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。一般情況下，反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)速率提高，相同時間內(nèi)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高，該反應(yīng)溫度對收率影響不明顯?？赡苁且?yàn)榉磻?yīng)溫度提高的同時正副反應(yīng)速率均提高，而由表2得知收率變化不大，從節(jié)約能源和降低成本的角度考慮，選擇30℃為反應(yīng)溫度。

(3)反應(yīng)時間對收率的影響

從理論上講，反應(yīng)時間越長會促進(jìn)物料的充分反應(yīng)，使產(chǎn)品純度和收率都增加，故反應(yīng)時間越長越好。但實(shí)際上也要考慮到反應(yīng)時間的增加，會增加產(chǎn)品的生產(chǎn)成本以及副產(chǎn)物的產(chǎn)生，反應(yīng)時間的增加對產(chǎn)物收率影響不大，可能的原因是主副反應(yīng)在時間增長條件下，變化情況基本相當(dāng)，選擇反應(yīng)時間為3 h為宜。

(4)物料配比對收率的影響

物料配比是指7-DAMC與TSC的摩爾比，在反應(yīng)初始階段，隨著TSC用量增加，7-DTMC收率增加。但是隨著TSC用量的繼續(xù)增加，-方面造成原料浪費(fèi)，使得生產(chǎn)成本增加；若TSC用量過多，TSC的剩余量影響產(chǎn)物純度，增加了反應(yīng)后處理步驟，提高了生產(chǎn)成本。因此TSC的摩爾用量為7-DAMC的3.5倍左右較佳，TSC摩爾用量至少為7-DAMC的3倍。

合成7-MAC的影響因素探討

(1)催化劑種類對7-MAC收率的影響

為了尋找乙酸汞的代用品，選擇無水AICl3和AgN03代替乙酸汞進(jìn)行探索實(shí)驗(yàn)，其它條件為n(催化劑)：n(PPh3)：n(7-DTMC)=1：1：1，PPh3加入后在25℃左右攪拌15 h，然后加入催化劑和甲醇，攪拌5h，采用乙酸汞作為催化劑時，收率比較高，但是污染比較大。而采用三氯化鋁作為催化劑時，雖然收率比較低，但它較乙酸汞和硝酸銀環(huán)保，而且三氯化鋁在反應(yīng)完成后進(jìn)入生產(chǎn)廢水中可起到絮凝劑的作用，有利于生產(chǎn)廢水的處理，降低廢水處理成本。故可進(jìn)-步探索三氯化鋁作為催化劑的工藝條件。

(2)催化劑用量對7-MAC收率的影響

其它條件不變，探討三氯化鋁用量對7-MAC收率的影響，用無水三氯化鋁作催化劑時，其用量對產(chǎn)品收率有-定的影響。AICl3用量減少，產(chǎn)品收率隨之降低；過多其收率反而有下降的趨勢，對比以乙酸汞為催化劑的反應(yīng)歷程，推測在催化反應(yīng)過程中中間物種在過量AICl3作用下發(fā)生副反應(yīng)，使其收率降低。較佳用量，n(無水AICl3)：n(7-DTMC)=1.5：1。

參考文獻(xiàn)

[1] 沫毅，楊淡，劉宏林，等．甲氧頭孢中問體7-MAC的合成工藝改進(jìn)[J]．化學(xué)試劑，2009，31(2)：146．148．