57-71-6 / 2，3-丁烷二酮一肟的藥理作用及應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

冷停搏液常用于心臟外科手術(shù)，其目的是保護(hù)心肌，減輕缺血損傷。目前常用的是兩種類型的晶體停搏液，即胞內(nèi)和胞外停搏液，兩者均能減少心肌能耗，延緩心肌不可逆損傷。近來(lái)，一種可以使心肌肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白解偶聯(lián)的藥物2，3 -丁二酮單肟(2，3 -butanedione monoxime，BDM)作為心肌保護(hù)的“第三種概念”，越來(lái)越引人注目。一些研究證實(shí)，BDM 可以增加兔、鼠和人的心臟對(duì)冷缺血的耐受性，可促進(jìn)L -型Ca2 +通道失活，減少心肌能耗。

藥理作用及應(yīng)用^[1][2]

采用大鼠離體心臟鈣反常模型模擬心肌急性鈣超載，證明BDM能通過(guò)抑制攣縮和細(xì)胞凋亡減輕鈣超載引起的心肌損傷，改善復(fù)鈣灌注后心臟機(jī)械功能，提示攣縮通過(guò)引起細(xì)胞凋亡導(dǎo)致大鼠心臟急性鈣超載損傷，進(jìn)一步完善了以往的研究。鈣反常組大鼠心臟cleavedcaspase-3和細(xì)胞色素c的表達(dá)量均顯著升高，而BDM干預(yù)鈣反常組大鼠心臟cleaved caspase-3和細(xì)胞色素c的表達(dá)量較鈣反常組大鼠明顯降低，同時(shí)TUNEL染色發(fā)現(xiàn)BDM能明顯降低細(xì)胞凋亡指數(shù)，提示BDM通過(guò)減輕細(xì)胞凋亡改善鈣超載心肌損傷。此外，BDM通過(guò)降低收縮蛋白對(duì)胞內(nèi)鈣離子的敏感性并促進(jìn)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白橫橋的解離抑制興奮收縮耦聯(lián)過(guò)程，進(jìn)而抑制心肌收縮。另有研究證實(shí)，BDM通過(guò)抑制鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和細(xì)胞膜鈣通道活性，直接降低胞內(nèi)鈣濃度。因此，BDM還可以通過(guò)抑制收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性和降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，減輕攣縮引起的心肌缺血再灌注損傷，改善再灌注后心臟功能?？傊?，研究證實(shí)BDM可以明顯抑制急性鈣超載引起的攣縮和細(xì)胞凋亡，改善心功能，減輕大鼠離體心臟鈣超載損傷，是一種潛在的缺血再灌注心肌保護(hù)藥物。然而，抑制攣縮并不能完全消除心肌損傷，說(shuō)明還有其它分子和機(jī)制的參與，這將有待進(jìn)一步的研究，而闡明這些機(jī)制將有利于更好的認(rèn)識(shí)和防治心肌缺血再灌注損傷。

其他應(yīng)用^[3-5]

1. 2，3-丁烷二酮一肟用于制備丁二酮單肟鈉、鉀鹽。丁二酮單肟鈉、鉀鹽是一種高毒性化學(xué)品消毒劑的主要活性成分，以其為主劑的皮膚消毒劑具有目前傳統(tǒng)皮膚消毒劑所不具備的無(wú)毒、無(wú)刺激、易儲(chǔ)存、腐蝕性小、消毒速度快等 優(yōu)點(diǎn)。1995年，加拿大E-Z-EM公司以丁二酮單肟鉀鹽為活性成份制成了皮膚消毒包RSDL，并于1998年投入批量生產(chǎn)，目前已裝備美國(guó)、荷蘭和澳大利亞等北約部隊(duì)。此外，以該化合 物為活性成分還可制成氣霧、泡沫、液體、乳劑、凝膠和粉體等形式的消毒劑。為提升我國(guó)人員應(yīng)急洗消保障能力，研制這種以丁二酮單肟鈉、鉀鹽為活性成分的消毒 劑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。然而，丁二酮單肟鈉、鉀鹽不是大宗化工產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)沒(méi)有成熟的合成路線和合成工藝。因此，丁二酮單肟鈉、鉀鹽的合成方法研究十分必要。有研究采用2，3-丁二酮單肟做起始原料與堿化試劑氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)，一步法合成丁二 酮單肟鈉、鉀鹽，具體合成路線是：首先將丁二酮單肟和堿化試劑分別溶于無(wú)水乙醇溶劑中形成醇溶液，在攪拌條件下將丁二酮單肟溶液滴入堿化試劑溶液中，其中2，3-丁二酮單肟與 堿化試劑的摩爾比為1：1～3；在40℃～120℃下加熱反應(yīng)4h～8h，然后在-0.06MPa～-0.09MPa 和40℃～70℃條件下減壓蒸餾除去溶劑，制得丁二酮單肟鈉、鉀鹽粗品；采用乙醚、二氯甲 烷、三氯甲烷、四氫呋喃中一種以上溶劑按30ml～60ml／次進(jìn)行3次洗滌、抽濾，將純化后 的樣品在真空度為-0.07MPa～-0.09MPa和50℃～80℃條件下真空干燥2h～4h，得到丁二酮單 肟鈉、鉀鹽純品。優(yōu)點(diǎn)在于，原料來(lái)源廣泛、經(jīng)濟(jì)易得，反應(yīng)過(guò)程安全性高，合成方法簡(jiǎn)單易行，酮肟鹽轉(zhuǎn)化率高，適合批量化生產(chǎn)；另外，本方法合成的丁二酮單肟鈉、鉀鹽，產(chǎn)品中所含 有機(jī)雜質(zhì)少，產(chǎn)品純度高。

2. 2，3-丁烷二酮一肟用于制備中和一種或多種有毒化學(xué)品和/或物質(zhì)以及凈化與這些試劑接觸過(guò)的表面的制劑，其中所述有毒化學(xué)品和/或物質(zhì)包括有毒工業(yè)化學(xué)品和有毒工業(yè)物質(zhì)，如刺激劑、重金屬、放射性金屬、酸和酸刺激劑、殺蟲劑和多種農(nóng)業(yè)化學(xué)品(統(tǒng)稱為有毒化學(xué)品、物質(zhì)或簡(jiǎn)單地統(tǒng)稱為毒素)。因此，上述制劑可用于中和大范圍的有毒化學(xué)品和物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分含有2，3-丁二酮單肟(也稱為二乙酰單肟(DAM))和其堿金屬鹽(諸如2，3-丁二酮單肟鉀(KBDO))。所述制劑通常還含有其中分散有活性成分的載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，載體包括聚乙二醇(PEG)、單甲氧基聚乙二醇(mPEG)和它們的組合及衍生物。

3. 2，3-丁烷二酮一肟用于制備一種蛋白質(zhì)快速檢測(cè)試紙，該試紙包括基材及固定在基材上的顯示紙，顯色紙是濾紙經(jīng)檢測(cè)劑充分濕潤(rùn)后干燥制得；檢測(cè)劑按照重量份的原料包括：丁二酮單肟0.1-2份、氯化鎳0.1-1.5份、鹽酸羥胺30-55份、濃氨水0.2-2份、防腐劑1-15份、去膽紅素干擾劑1-20份、凍干保護(hù)劑1-15份、氯化鈉1-15份、蒸餾水20-80份。檢測(cè)劑是將丁二酮單肟溶于45-85℃蒸餾水中，加入氯化鎳，冷卻后加濃氨水，攪拌后加鹽酸羥胺，攪拌、過(guò)濾取濾液；再加入防腐劑、去膽紅素干擾劑、凍干保護(hù)劑、氯化鈉混合均勻即得。上述檢測(cè)試紙，簡(jiǎn)單易操作，檢測(cè)速度快，檢測(cè)效果明顯、檢出率高，為蛋白質(zhì)檢測(cè)提供新的標(biāo)準(zhǔn)。

4. 2，3-丁烷二酮一肟制備用于中和殺蟲劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑的活性成分含有2，3-丁二酮單肟(也稱為二乙酰單肟(DAM))和其堿金屬鹽(諸如2，3-丁二酮單肟鉀(KBDO))。所述制劑通常還含有其中分散有活性成分的載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，載體包括聚乙二醇(PEG)、單甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚乙二醇醚和它們的組合及衍生物。

主要參考資料

[1] 2，3 -丁二酮單肟對(duì)冷停搏心臟的保護(hù)作用

[2] 2，3-丁二酮單肟改善大鼠離體心臟鈣反常損傷的作用及機(jī)制

[3] CN200880128171.5中和有毒化學(xué)品和物質(zhì)的方法和制劑

[4] CN201610926893.1一種蛋白質(zhì)快速檢測(cè)試紙及其制備方法

[5] CN201510617667.0中和殺蟲劑的方法和制劑