58-27-5 / 維生素 K3

維生素K3又稱甲萘酯，常溫下亮黃色晶體，有特殊的刺激性氣味。熔點105～107℃。不溶于水，溶于乙醇、氯仿、苯、四氯化碳和植物油等。遇光或鐵質(zhì)分解變質(zhì)。是防治缺乏凝血酶原癥的特效藥，主要作用是促進(jìn)血液凝固?？捎?beta;-甲基萘在冰醋酸中用鉻酐氧化成甲萘醌，然后與亞硫酸氫鈉生成加成物使用。
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維生素K是一組甲基萘酯的衍生物，并具有抗出血作用的維生素，不同來源獲得的維生素K的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不同。天然維生素K在碳-3位處有一較長的側(cè)鏈，被命名為維生素K1和維生素K2。維生素K1又名葉綠醌，多存在于綠色植物中，可從苜蓿中提取得到，現(xiàn)已人工合成; 維生素 K2又名甲基萘醌，由細(xì)菌合成。人工合成的亞硫酸氫鈉甲萘酯(維生素K3，甲萘醌，menaphtone sodium bisulfite)和二乙酰甲萘醌(維生素K4，acetomenaphthone)因其肝臟、毒性等副作用較多，在某些國家已不作藥用或僅用于合成維生素K1的原料及飼料添加劑等。

維生素K1為黃色至橙色透明粘稠液體，維生素K2為黃色晶體或油狀液體，維生素K1和維生素K2易溶于有機(jī)溶劑和植物油中，不溶于水。維生素K3和維生素K4為白色結(jié)晶性粉末，微溶于乙醇，易溶于水。維生素K對熱穩(wěn)定，但易被光和堿破壞，貯存時需避光。

維生素K是肝臟合成凝血酶原(凝血因子Ⅱ)不可缺少的物質(zhì)，其他凝血因子Ⅵ、Ⅸ、 X等蛋白質(zhì)在肝內(nèi)的合成也必需有維生素K 參與，維生素K缺乏血液凝固時間延長，嚴(yán)重時可發(fā)生出血。

維生素K在食物中分布很廣，人類腸道內(nèi)的大腸桿菌又能合成維生素K，所以一般不會出現(xiàn)維生素K缺乏癥。但當(dāng)膽道梗阻、腹瀉等疾病引起的脂肪吸收不良，或因長期服用廣譜抗生素抑制了腸道細(xì)菌的生長時，也可能引起維生素K缺乏。因此維生素K類可用于防治凝血酶原過低癥，維生素K缺乏癥，新生兒自然出血癥以及某些藥物所致的出血癥等。

維生素K1的制法：由乙酰甲萘酯水解為2-甲基-1，4-萘二酚醋酸酯后，與植醇縮合，縮合物再經(jīng)水解去乙酰基、氧化即得。維生素K2可從腐敗魚粉提得。

維生素K3的制法： 由甲基萘經(jīng)鉻酐氧化為甲萘醌后，再與亞硫酸氫鈉加成即得。
維生素K1止血作用強(qiáng)，較其他VK類藥物起效快，維持時間長，所以常用維生素K1作止血藥。

【作用與用途】
維生素K在肝臟中作為某些酶的輔基，參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而起到止血作用。臨床用于維生素K缺乏所引起的出血性疾病，如低凝血酶原血癥、新生兒或早產(chǎn)兒出血癥、阻塞性黃疸、肝硬化、肝功能失代償期、膽瘺管手術(shù)前、藥物(如雙香豆素類)所致的自發(fā)性出血以及長期口服廣譜抗生素引起的繼發(fā)性維生素K缺乏癥。維生素K3能解除平滑肌痙攣，治療膽絞痛、腸絞痛和腎絞痛等。
維生素K的作用是在肝內(nèi)控制凝血酶原的合成，并能促進(jìn)某些血漿凝血因子在肝中的合成。對它的作用機(jī)理還不太清楚，一般認(rèn)為肝細(xì)胞中有一種酶需要有維生素K作輔酶才能合成凝血酶原。維生素K分布于體內(nèi)各個器官，在心臟中的濃度較高，這對細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化有利。人體一般不缺乏維生素K,食物中已有足夠的含量。還能由腸道內(nèi)的細(xì)菌合成，并可被吸收利用。但長期服用腸道殺菌劑時，腸內(nèi)細(xì)菌合成維生素K的量減少，會造成維生素K缺乏。這時，凝血時間延長，皮下、肌肉及胃腸道內(nèi)常有出血現(xiàn)象發(fā)生，須補充維生素K來冶療，但醫(yī)治因肝炎引起的出血時，效果較差,肝硬化出血時服用維生素K無效。肝膽汁性疾患及術(shù)前預(yù)防出血可用維生素K。

【用法與用量】
維生素K1：肌注或靜注，每次10 mg，每日1～2次或視病情而定。小兒劑量同成人。
維生素K3：口服，每次4 mg，每日3次。肌注，每次4 mg，每日2～3次;解痙時每次8 mg。
維生素K4：口服，每次4 mg，每日3次。小兒每次2～4 mg，每日3次。
維生素K用于有出血傾向的肝臟疾病，對中毒性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、急性黃色肝萎縮、阻塞性黃疸等肝膽病有較好效果。常用維生素K1 20mg，每日1～2次肌注?；蛎看?0mg，稀釋后緩慢靜注，注射速度限制在2.5mg/min。維生素K2，每次4～8mg，每日2～3次肌注。

【不良反應(yīng)】
維生素K毒性極小。維生素K1和K3，特別是K3靜注過速時可引起面部潮紅、出汗、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血壓急劇下降而死亡;維生素K3和K4用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶先天性缺陷者，可引起溶血反應(yīng);新生兒用量過大可引起溶血反應(yīng)，使膽紅素增高而發(fā)生核黃疸。
維生素K毒性較低。維生素K1靜脈注射過速，可出現(xiàn)面部潮紅、出汗、胸悶等癥狀。維生素K3對新生兒可誘發(fā)高膽紅素血癥和黃疸。嚴(yán)重肝功能不全者慎用。

【注意事項】
1.維生素K1靜注速度不能超過5 mg/min，靜滴時應(yīng)遮光。
2.肌注局部疼痛，出現(xiàn)硬結(jié)。
3.缺乏G-6PD的特異性患者使用維生素K3可誘發(fā)溶血。

【缺乏引起的癥狀和體征】
維生素K缺乏最常見的癥狀是出血。主要是因為不能生成正常量的必需凝血因子，導(dǎo)致凝血酶原時間延長。我們對新生兒維生素K缺乏的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識已提高了很多： 胎盤轉(zhuǎn)運維生素K量少，初生時儲存量低，母乳中維生素K含量相對較低 (約為2μg/ L)，新生兒腸道呈無菌狀態(tài)阻礙了利用維生素K，肝臟還不能合成正常量凝血因子，均易造成維生素K缺乏而致出血。新生兒出血性疾病 (HDN) 常分為三類： 早期、傳統(tǒng)型和晚期。早期HDN發(fā)生在出生后0～2h。其常見出血部位是頭部血腫及腸內(nèi) (產(chǎn)生新生兒黑糞癥)、生殖器周圍; 傳統(tǒng)型HDN發(fā)生在出生后第1～7d，出血常在胃腸道、皮膚、鼻或來自于包皮環(huán)切術(shù)。晚期HDN發(fā)生的高峰是從第3天到第6周，表現(xiàn)為間歇性出血，近50%的原因是因為顱內(nèi)出血 (這在傳統(tǒng)型HDN中很少); 晚期HDN可能發(fā)生于2～ 12周之間，且也常影響到皮膚和胃腸道。在成人，出血最常見的原因是慢性肝病、阻塞性黃疸、接受抗凝治療及長期使用抗生素的病人和使用某種頭孢類抗生素，例如噻嗎氧 (moxalactam disodium)。
因限制飲食和不充分的全腸外營養(yǎng)而致維生素K缺乏的病例很少。大劑量攝取維生素E也可能會引發(fā)維生素K的缺乏。此外，膽道梗阻、吸收不良綜合征、口炎性腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、蛔蟲感染和短腸綜合征，均會造成維生素K缺乏，補充后常有良好反應(yīng)。

由于維生素K在食物中分布很廣，人類腸道內(nèi)的大腸桿菌又能合成維生素K，并被吸收利用，所以在一般情況下不會出現(xiàn)維生素K缺乏癥。但當(dāng)消化道有病時，如腹瀉、自發(fā)性脂肪痢引起的脂肪吸收不良等情況下，可出現(xiàn)維生素K缺乏癥。

此外，還有些藥物能引起維生素K缺乏： 如廣譜抗生素可以抑制腸道中制造維生素K的菌群，從而減少或停止了維生素K的產(chǎn)生。礦物油如液體石蠟可以將維生素K溶解后從大便中排出。消膽胺可與維生素K形成絡(luò)合物而排出。抗驚厥藥如苯妥英鈉等可加速維生素K的破壞。雙香豆素類的衍生物的結(jié)構(gòu)與維生素K相似，可以競爭性地與鈣結(jié)合形成不能凝血的凝血因子。而雙香豆素已作為常規(guī)抗凝治療藥物。水楊酸類如阿司匹林能抑制血小板聚集和對抗維生素K而抗凝血。

作為新生兒出血病的預(yù)防，可肌注0.5～1.0mg維生素K1。吸收或利用不良而引起的出血病，口服合成維生素K，或肌注1～5mg維生素K1。當(dāng)抗凝治療造成出血性疾病后，肌注或靜脈緩慢滴注10mg維生素K1，3小時后要測定凝血酶原水平，然后再確定給藥劑量。

【預(yù)防和治療疾病】
維生素K通過骨鈣素，有助于新骨形成，這使得研究人員尋找它與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系。研究表明骨質(zhì)疏松患者血中的維生素 K水平較正常人低。在一項71例停經(jīng)后骨密度較低的婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，她們血漿維生素K1水平較正常骨密度者低。最近一項包括12 700名志愿者的研究表明，較多地攝取維生素K能顯著降低髖骨骨折的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)每天食用萵苣婦女的髖骨骨折發(fā)生率是每周食用者的55%。還有研究表明補充維生素K能降低尿中鈣的丟失。
總之多項研究表明補充維生素K有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松。
另外，維生素K還被建議用來作為月經(jīng)過多和惡心的治療。國內(nèi)有人用肌注維生素K治療兒童百日咳、痙咳，有一定的療效。此外，有人用維生素K治療小兒重癥肺炎，改善肺部微循環(huán)，獲得較好的效果。

【安全問題】
尚未見日常食品和營養(yǎng)素補充劑中的維生素K引起毒副反應(yīng)的報告。每日服用維生素K130mg是安全的，嬰兒服用維生素K2可能伴有溶血性貧血和肝中毒。目前用維生素K1來預(yù)防新生兒出血性疾病。食物來源的維生素K2毒性很低，動物攝入量相當(dāng)于每日需要量的1000倍，也未見不良反應(yīng)。

【相互作用】
(1) 華法令 (抗凝血藥)，除了醫(yī)囑，不要服用維生素K補充劑或攝入含維生素K量高的食物。
(2) 頭孢類和其他抗菌素，需要補充更多維生素K。
(3) 抗驚厥藥物 (雙苯丙脲，抗痙攣量的苯巴比妥)，孕婦需要更多維生素K以保護(hù)胎兒。