58438-04-3/Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸是一種氨基酸衍生物，可由3-（2-萘基）-L-丙氨酸通過(guò)Boc酸酐保護(hù)得到。有文獻(xiàn)報(bào)道Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸可用于制備蘭瑞肽(Lanreotide)。蘭瑞肽是一種生長(zhǎng)抑素八肽類(lèi)似物，其比天然生長(zhǎng)抑素更具活性，與奧曲肽性質(zhì)相似。長(zhǎng)效制劑注射用于治療肢端肥大癥和促甲狀腺激素腺瘤，也可用于控制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的癥狀，尤其是類(lèi)癌綜合征。最早由法國(guó)的益普生制藥集團(tuán)研制年，1994以注射用粉針劑首先在法國(guó)上市，2002年在中國(guó)批準(zhǔn)上市，2007年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)以長(zhǎng)效緩釋劑上市。

制備^[1]

在0°C下，將3-（2-萘基）-L-丙氨酸（215 mg，1.00 mmol）加入1,4-二惡烷（2.0 mL）和1 M NaOH水溶液（5.0 mL）的混合物中，然后加入Boc₂O（0.24 mL，1.05 mmol）。 將混合物在環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)。 向反應(yīng)混合物中加入1M HCl水溶液以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至2。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸。

應(yīng)用^[2]

Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸可用于制備蘭瑞肽：

步驟一、

將Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Mmt)-Thr(tBu)-NH-Sieber(30.48g,8.50mmol)加入到500ml三口燒瓶，向反應(yīng)瓶中加入適量氯仿(約200ml),再依次加入HOBt(1.21g,8.92mmol)、Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(2.96g,32,8.92mmol)。攪拌溶解。將反應(yīng)液冷卻至0℃。加入EDC·HCl(1.71g,8.92mmol)，在室溫條件下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。TLC(DCM:MeOH:HAc＝100:1:0.5)監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)液在30℃減條件下，減壓濃縮至成粘稠物，向粘稠物中加入甲醇(100mL)，攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用甲醇(30mL×3)沖洗三次。將濾餅在40℃條件下真空干燥3小時(shí)，得到(31.35g,收率95.01％，總收率79～82％)。

步驟二、

將Boc-Nal-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Mmt)-Thr(tBu)-NH-Sieber(31.0g8.15mmol)加入1000mL三口燒瓶?jī)?nèi)，向反應(yīng)瓶中加入氯仿(200mL)，攪拌溶清，再加入氯仿-三氟乙酸混合液(200ml-4ml)(三氟乙酸總濃度約1％),攪拌反應(yīng)2小時(shí)。小樣裂解，色譜監(jiān)控Mmt是否脫除完全監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液在30℃條件下減壓濃縮至成粘稠物，向粘稠物中加入乙腈(110mL)，攪拌30分鐘。過(guò)濾，濾餅用甲醇(60mL×2)沖洗兩次,再將濾餅溶解在氯仿300ml中，加入0.3％雙氧水(約1ml)攪拌2小時(shí)，得到全保護(hù)的目標(biāo)肽。采用配方為T(mén)FA:PhSMe:PhOMe:EDT＝90:5:3:2的裂解液裂解2小時(shí)，過(guò)濾，沉淀得粗肽7.26g，收率約82％，粗肽純度92.07％。總收率約：66.24％。

參考文獻(xiàn)

[1] From Journal of the American Chemical Society, 136(38), 13198-13201; 2014

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201810273684.0 化合物及其制備方法和應(yīng)用