58579-51-4 / 鹽酸阿那格雷的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

近年來以冠狀動脈血栓及腦動脈血栓形成為主的血管栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，并嚴(yán)重危害人的健康。血栓性疾病是導(dǎo)致病人死亡和致殘的主要原因之一，世界死亡人數(shù)的近是由于栓塞性疾病而導(dǎo)致的，中國近十年來約有萬人死于缺血性中風(fēng)。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓性疾病中發(fā)揮重要作用，抗血小板藥抑制血小板的聚集是人們研究的熱點(diǎn)之一。抗血小板聚集藥又稱血小板功能抑制劑，上世紀(jì)六十年代己在臨床應(yīng)用，當(dāng)時該類藥歸屬于抗凝療法范疇。目前，隨著對血栓性疾病發(fā)生機(jī)理認(rèn)識的加深，抗血小板聚集治療在臨床中的地位愈來愈重要，新的血小板功能抑制劑不斷涌現(xiàn)，抗血小板聚集藥物己成為單獨(dú)的一類藥物在血栓性疾病中得到廣泛應(yīng)用。

阿那格雷是一種口服抗血小板聚集藥物，為胡磷酸二酷酶抑制劑。鹽酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride)，化學(xué)名為6，7- 二氯-1，5- 二氫咪唑并[ 2，1-b] 喹唑啉-2(3H) - 酮鹽酸鹽一水合物，由美國Roberts 公司研發(fā)，1997 年首次在美國上市，商品名Agrylin，是FDA 批準(zhǔn)的唯一一個針對原發(fā)性血小板增多癥的藥物。鹽酸阿那格雷可以治療各種原因引起的血小板增多，使患者血小板數(shù)量一周內(nèi)減少50％，有效率80％以上，甚至可以治療經(jīng)羥基脲治療無效的患者。在治療劑量范圍內(nèi)，鹽酸阿那格雷不會改變?nèi)梭w白細(xì)胞和紅細(xì)胞的數(shù)量，不會引起白血病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿那格雷在治療原發(fā)性血小板增多癥及其他骨髓增生性疾病所引起的血小板增多癥具有非常重要的作用，且臨床應(yīng)用結(jié)果顯示效果良好，特別適合于年青患者的治療。

【藥理作用】^[3]

鹽酸阿那格雷主要減緩骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞分化成熟度，減少血小板產(chǎn)量，減緩原發(fā)性血小板增多癥者的臨床癥狀；鹽酸阿那格雷不影響巨核細(xì)胞的分裂增殖，對 DNA、RNA無傷害，無致癌性。非治療劑量用藥可作為血小板聚集抑制劑。

【藥代動力學(xué)^[4]

鹽酸阿那格雷吸收迅速，并在體內(nèi)廣泛分布。大部分在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，不到1 %以原形從尿中排出。一次口服阿那格雷1 毫克，0 .9 小時后達(dá)最大血漿濃度，消除半衰期約為7 .6 小時。

【適應(yīng)癥^[3]

鹽酸阿那格雷適用于治療原發(fā)性血小板增多癥、慢性粒細(xì)胞白血病、紅細(xì)胞增多癥等慢性骨髓增生性疾病出現(xiàn)的難以控制的血小板增多癥。

【規(guī)格】^[3]

膠囊：0.5 mg/粒，1 mg/粒。

【用法用量】^[3]

成人每日4次，每次0.5 mg口服，或每日2次，每次1 mg口服；如果無效，可每5～7d增加0.5 mg/d；最大量10 mg/d；單次最大量2.5 mg。高劑量用藥可引起直立性低血壓。老年人每日1次，每次0.5 mg口服，每周增加0.5 mg/d。腎肝功能異常者每日2次，每次0.5 mg口服。用藥前1h及用藥后避免使用咖啡因。用藥第1周檢查血小板2～3次，后每周檢查1次，直至維持量。

【不良反應(yīng)】^[4]

鹽酸阿那格雷治療中約有25 %37 %的患者有不同程度的不良反應(yīng)，主要包括頭痛、低血壓、腹瀉、體液潴留、心悸、心律失常、咳嗽、惡心及嘔吐等。但反應(yīng)輕微，大多發(fā)生在早期且能自行緩解。約有10 %的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療。長期治療有輕微短暫的貧血出現(xiàn)，偶有發(fā)生嚴(yán)重過敏性肺炎和充血性心力衰竭的報道。阿那格雷產(chǎn)生抗凝作用需要的劑量比抗血小板時使用的劑量大約高10 倍，因此，常規(guī)使用的抗血小板劑量對血小板的凝血功能沒有影響。

【制備】

方法1：以1，2，3- 三氯苯[2，3] 和間氯苯胺[3] 為起始原料，經(jīng)8 步反應(yīng)制得鹽酸阿那格雷，反應(yīng)過程如下：

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