58895-64-0 / 鹽酸納美芬的說明書

【藥品名稱】

通用名稱：鹽酸納美芬注射液

漢語拼音：Yansuan Nameifen Zhusheye

商品名：樂萌

英文名：Nalmefene Hydrochloride Injection

【成份】

1.本品主要成份為鹽酸納美芬，化學名稱：17-環(huán)丙甲基-4,5α-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽

化學結(jié)構式：

　分子式：C21H25NO3·HCl

　分子量：375.9

CAS No.：58895-64-0

2.輔料：氯化鈉、注射用水

【性狀】本品為無色的澄明液體。

【適應癥】納美芬用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括由天然的或合成的阿片類藥物引起的呼吸抑制。

【規(guī)格】1ml:0.1mg（以C21H25NO3計）

【用法用量】納美芬注射液一般為靜注，也可肌注或皮下注射。

一般原則：

本品可通過劑量滴定逆轉(zhuǎn)不期望的阿片類作用。因為不期望逆轉(zhuǎn)痛覺缺失而引起危害或產(chǎn)生撤藥反應，一旦達到了足夠的逆轉(zhuǎn)效果，就不應繼續(xù)用藥。

逆轉(zhuǎn)術后阿片類藥物抑制的推薦劑量：

使用100μg/mL的劑量濃度，見表1的初始劑量。術后使用納美芬治療的目的是為了逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25μg/kg，2-5分鐘后可增加劑量0.25μg/kg，當達到了預期的阿片類藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累積劑量大于1.0μg/kg不會增加療效。

對已知的心血管高?；颊哂盟帟r，應將本品與氯化鈉注射液或無菌注射用水按1：1的比例稀釋，并使用0.1μg/kg作為初始劑量和增加劑量。

對阿片類藥物耐受或產(chǎn)生軀體依賴的患者：

納美芬對阿片類藥物耐受或軀體依賴的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續(xù)用藥時應密切觀察這些患者是否出現(xiàn)戒斷癥狀。至少應在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達到最大療效。

重復用藥：

如果復發(fā)呼吸抑制，應再增加劑量來達到臨床治療效果，增加劑量時應避免過度逆轉(zhuǎn)。

【不良反應】

對健康者用藥者，即使劑量達到推薦劑量的15倍或15倍以上，納美芬的耐受性都很好、沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。對少數(shù)患者，當本品的劑量超過推薦劑量時，納美芬產(chǎn)生的癥狀顯示出對內(nèi)源性阿片類藥物（例如以前報道的其它麻醉拮抗劑）作用的逆轉(zhuǎn)。這些癥狀（惡心、寒戰(zhàn)、肌痛、煩躁不安、腹部痙攣和關節(jié)痛）常為一過性的且發(fā)生率低。

對術后或阿片類藥物過量患者使用臨床推薦劑量后出現(xiàn)預期的阿片類戒斷癥狀，后來發(fā)現(xiàn)這些患者都使用過阿片類藥物。使用納美芬出現(xiàn)的戒斷癥狀與使用其它阿片類拮抗劑出現(xiàn)的類似，術后低劑量用藥出現(xiàn)的戒斷癥狀是一過性的，對藥物過量患者大劑量用藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀持續(xù)時間長。

據(jù)報道術后使用納美芬與使用生物等效劑量的納洛酮出現(xiàn)心動過速和惡心的頻率是相同的。當用藥劑量只能部分逆轉(zhuǎn)阿片類作用時這兩種不良反應的發(fā)生率低，隨著劑量的增加其發(fā)生率也隨之增加。因此，推薦劑量為術后使用時不超過1.0μg/kg、治療阿片類藥物過量時不超過1.5 mg/70 kg。

發(fā)生率低于1％的不良反應

心血管系統(tǒng)：心動過緩、心律失常

消化道：腹瀉、口干

神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、神經(jīng)衰弱、激動、神經(jīng)過敏震顫、意識錯亂、戒斷癥狀、肌痙攣

呼吸道：咽炎

皮膚：瘙癢

泌尿道：尿潴留

在本品的使用劑量超過推薦劑量時，不良反應的發(fā)生率增高。

實驗室結(jié)果：據(jù)報道對術后用藥患者進行的研究中，CPK值一過性增高，發(fā)生率為0.5％。研究認為該值的增高與手術有關而與納美芬的使用無關。使用納美芬或納洛酮的患者中有0.3％出現(xiàn)AST增高。還不知道該發(fā)現(xiàn)是否具有臨床顯著意義。在臨床試驗中未觀察到納美芬或納洛酮引起的肝炎或肝損傷。

【注意事項】

緊急使用納美芬注射液

本品與其它同類藥一樣，不是治療通氣衰竭的主要手段。在大部分緊急情況下，應首先建立人工氣道、輔助通氣、給氧和建立循環(huán)通道。

復發(fā)呼吸抑制的危險

長期使用阿片類藥物[如美沙酮和左-α-醋美沙朵（LAAM）]可能延長呼吸抑制。因為受到麻醉劑、神經(jīng)肌肉抑制劑和其它藥物的作用影響，術后和藥物過量后出現(xiàn)的呼吸抑制都很復雜。同時，納美芬的作用時間較納洛酮長，應提醒醫(yī)生注意可能出現(xiàn)呼吸抑制的復發(fā)，即使在最初使用了足夠的納美芬治療后也應注意。使用納美芬治療的患者應持續(xù)觀察，直到醫(yī)生認為患者復發(fā)呼吸抑制的發(fā)生率很低時。

麻醉拮抗劑對心血管的危害

據(jù)報道，肺水腫、心血管異常、低血壓、高血壓、室性心動過速和室性纖顫與在術后和緊急情況下使用阿片類抑制劑有關。在多數(shù)病例中，這些反應都是阿片類藥物作用突然逆轉(zhuǎn)引起的。雖然納美芬可安全地用于有心臟病史的患者，但對于心血管高?；颊呋蚴褂昧丝赡苡行呐K毒性藥物的患者應慎用該類藥物。

戒斷反應的危險

納美芬象其它阿片類拮抗劑一樣，會出現(xiàn)急性戒斷反應癥狀，因此，在對阿片類藥物出現(xiàn)軀體依賴或手術中使用了大劑量阿片類藥物的患者用藥時應格外謹慎。在術后草率或過量使用阿片類藥物拮抗劑會引起高血壓、心動過速，并增加處于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高危狀態(tài)患者的死亡率。

對丁丙諾啡不完全的逆轉(zhuǎn)作用

臨床前試驗證實10 mg/kg（人最大推薦劑量的437倍）納美芬在動物模型中對丁丙諾啡能產(chǎn)生不完全的逆轉(zhuǎn)作用。這是由于丁丙諾啡對阿片受體親和力強，被置換的速度慢，因此納美芬不能完全逆轉(zhuǎn)丁丙諾啡的呼吸抑制作用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

在生殖試驗中，對大鼠和兔子分別口服納美芬1200 mg/m2/day和2400 mg/m2/day，對兔子靜注納美芬96mg/m2/day（人用劑量的114倍），未發(fā)現(xiàn)對生殖能力的影響和對胎兒的危害。不過，還未對妊娠婦女進行足夠的相關對照試驗。因為根據(jù)動物的生殖試驗結(jié)果不能預測人類的反應，因此在確定必須使用本品時才能用于妊娠患者。

納美芬及其代謝物可分泌到大鼠乳汁中，在大量用藥后1小時達到血藥濃度的三倍，24小時降低至血藥濃度的一半。因為還沒有相關的臨床報道，因此在哺乳患者使用納美芬時應注意。

【兒童用藥】

本品用于兒童患者的有效性和安全性尚未建立。

本品用于新生兒患者的有效性和安全性尚未建立。納美芬只能用于新生兒復蘇，臨床醫(yī)生認為其預期獲益大于風險。

【老年用藥】

對老年男性志愿者靜注0.5-2 mg納美芬后，AUC0-inf與劑量呈比例關系。靜注1mg納美芬后，年輕組(19-32歲)和老年組(62-80歲)在血漿清除率、表觀分布容積或半衰期上無顯著性差異。納美芬在老年組的濃度要高些，因此表觀中心分布容積降低(年輕組：3.9±1.1L/kg，老年組：2.8±1.1 L/kg)，降低程度與年齡相關。同時老年組納美芬的最初血漿濃度一過性增高，因此需要考慮調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

在使用苯二氮卓類、吸入性麻醉劑、肌肉松弛劑和肌肉松弛拮抗劑后使用納美芬會引起感覺缺失。本品還可用于門診病人，用于有意識的鎮(zhèn)靜患者和多種藥物過量使用的緊急情況。未觀察到有害的藥物相互作用。

臨床前試驗顯示氟馬西尼和納美芬能誘發(fā)動物的癲癇發(fā)作。聯(lián)用氟馬西尼和納美芬產(chǎn)生的癲癇發(fā)作比在嚙齒動物試驗中預計的少，因為單獨使用藥物就可達到預期的效果。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，不能預計聯(lián)用這兩種藥物會產(chǎn)生不良反應，但應告知醫(yī)生納美芬與這類藥物聯(lián)用可能引起癲癇。

【藥物過量】

對未使用過阿片類拮抗劑的健康志愿者靜注24mg納美芬不會產(chǎn)生嚴重的不良反應、嚴重的癥狀和體征或臨床上實驗室指標的顯著異常。因為對阿片類依賴患者使用所有阿片類拮抗劑都能引起突發(fā)的戒斷反應，因此需要醫(yī)護人員關注患者情況。

【藥理毒理】

納美芬為阿片拮抗劑，是納曲酮的6-亞甲基類似物。納美芬能抑制或逆轉(zhuǎn)阿片藥物的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓作用。藥效學研究顯示，在完全逆轉(zhuǎn)劑量下納美芬的作用持續(xù)時間長于納洛酮。納美芬無阿片激動活性，不產(chǎn)生呼吸抑制、致幻效應或瞳孔縮小。在無阿片激動劑存在時給予納美芬未見藥理學作用。

研究中未見納美芬的耐受性、軀體依賴性或濫用傾向。在阿片依賴者中，納美芬可產(chǎn)生急性戒斷癥狀。

毒理研究:

遺傳毒性

納美芬Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗、大鼠骨髓細胞遺傳學試驗結(jié)果均為陰性。在人淋巴細胞分裂中期試驗中，在有外源性代謝活化時可見微弱但有顯著統(tǒng)計學意義的基因斷裂作用，而在無外源性代謝活化時未見該作用。

生殖毒性

大鼠經(jīng)口給予納美芬在劑量高達1200 mg/m2/天時，未見對生育力、生殖行為和子代存活率的影響。

大鼠和家兔經(jīng)口給予納美芬劑量分別高達1200 mg/m2/天和2400mg/m2/天，家兔靜脈注射給予納美芬劑量高達96mg/m2/天（為人用劑量的114倍），未見生育力損害或?qū)μプ械挠绊憽?/p>

【藥代動力學】

肌注或皮下注射納美芬與靜注納美芬是生物等效的。肌注和皮下注射的絕對生物利用度分別為101.5±8.1％和99.7±6.9％。肌注2.3±1.1小時后、皮下注射1.5±1.2小時后納美芬達最大血藥濃度，緊急情況下靜注1mg劑量在5-15分鐘內(nèi)就可達到治療濃度。

納美芬分布迅速，用藥后5分鐘內(nèi)可阻斷80％的大腦阿片類受體。在濃度為0.1- 2μg/mL時，其血漿蛋白結(jié)合率為45％。

納美芬主要通過肝臟代謝，與葡萄糖醛酸化合物結(jié)合形成無活性的代謝物隨尿液排出。5％以下的原形藥物隨尿液排出，17％的納美芬通過糞便排出。

納美芬靜注后的半衰期為10.8±5.2小時，在全身和腎臟的清除率分別為0.8±0.2 L/hr/kg和0.08±0.04 L/hr/kg。