无码无套少妇毛多69xxx,三年高清片大全,四川少妇被弄到高潮,少妇午夜啪爽嗷嗷叫视频,日韩亚洲国产中文字幕欧美

當(dāng)前位置: 首頁 > CAS號(hào)數(shù)據(jù)庫(kù) > 58970-76-6 > 58970-76-6/烏苯美司在血液科的應(yīng)用綜述

手機(jī)掃碼訪問本站

微信咨詢

58970-76-6/烏苯美司在血液科的應(yīng)用綜述

一、CD13的功能

CD13是一種細(xì)胞膜糖蛋白,又名氨基肽酶,細(xì)胞膜上高度表達(dá)有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。CD13是最早被認(rèn)定的正?;驉盒运栊约?xì)胞的表面標(biāo)志物,多年來用于對(duì)白血病或淋巴瘤細(xì)胞的定性和分型。在骨髓單核細(xì)胞品系中,多見于前體細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。外周血和扁桃體淋巴細(xì)胞為陰性。CD13并非僅在髓性細(xì)胞才表達(dá),許多其他類型的細(xì)胞在其生長(zhǎng)周期的某個(gè)階段均可表達(dá)CD13。文獻(xiàn)表明不同的腫瘤細(xì)胞可以高度表達(dá)CD13[1],這為CD13抑制劑烏苯美司靶向治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤提供了分子生物學(xué)的依據(jù)。

二、CD13與腫瘤的關(guān)系

CD13在機(jī)體組織細(xì)胞之間的生理調(diào)節(jié)和信號(hào)傳遞過程中起著至關(guān)重要的作用,CD13是T細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)所必需的,還可能參與免疫細(xì)胞間的細(xì)胞因子淋巴因子介導(dǎo)的信號(hào)傳遞[2]。由于可以水解某些與免疫功能有關(guān)的細(xì)胞因子,不利于正常免疫功能的發(fā)揮。CD13還是一種輔助的粘附分子,參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥驅(qū)化作用。隨著對(duì)CD13研究的不斷深入,越來越多的證據(jù)表明,CD13與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。

(1)增強(qiáng)細(xì)胞侵襲性,有利于腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、復(fù)雜的過程。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官和組織,首先要突破細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的基底膜屏障進(jìn)入周圍組織及循環(huán),然后隨循環(huán)擴(kuò)散,在“親和性”器官的毛細(xì)血管著床、克隆生長(zhǎng),形成轉(zhuǎn)移病灶。一般來說,轉(zhuǎn)移的最初步驟是腫瘤細(xì)胞粘附和降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,這一過程與細(xì)胞外蛋白水解酶的作用及腫瘤細(xì)胞自身分泌各種蛋白酶的能力有關(guān)。惡性腫瘤細(xì)胞上的CD13一般均勻地分布在單層生長(zhǎng)細(xì)胞膜表面,當(dāng)細(xì)胞形成克隆時(shí),CD13分子自動(dòng)遷移到細(xì)胞與細(xì)胞的接觸部位,通過該蛋白酶對(duì)基底膜成分的水解作用,進(jìn)行組織消化穿透。因此抑制該酶的活性可有效的阻止腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

烏苯美司在血液科的應(yīng)用綜述

1993年Saiki等提出CD13與腫瘤細(xì)胞侵襲性和細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)后, CD13作為一種膜型金屬蛋白酶,其和腫瘤細(xì)胞自身侵襲性的關(guān)系得到更多試驗(yàn)研究的支持。例如, CD13在骨肉瘤轉(zhuǎn)移和黑色素瘤轉(zhuǎn)移過程中起積極作用,認(rèn)為與CD13促進(jìn)腫瘤細(xì)胞附著、降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白有關(guān)[2-3]。

(2)促進(jìn)腫瘤新生血管形成

研究表明,原位腫瘤直徑一旦超過1-2mm3,其中間就必須有新生血管穿過,否則,腫瘤不可能再增大。腫瘤新生血管或其它新生血管形成時(shí),新生血管的整合素αVβ3和αVβ5、血管生長(zhǎng)因子受體(VGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)增加,而成熟血管這些物質(zhì)表達(dá)水平極低。近年來的研究表明,在血管形成過程中,缺氧、VGF作用下,CD13mRNA其表達(dá)上調(diào),而成熟血管內(nèi)皮無CD13表達(dá)。Pasqualini等發(fā)現(xiàn)即使人乳腺癌細(xì)胞表達(dá)CD13陰性,CD13仍可在腫瘤血管的內(nèi)皮和基膜下高度表達(dá)。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),一種可以和腫瘤新生血管特異性結(jié)合的三肽NGR(精氨酸一甘氨酸一天冬酞胺酸)或含有序模的肽,實(shí)際上是CD13的配體,可以特異性地和CD13結(jié)合[4]。有學(xué)者提出,CD13是腫瘤新生血管的調(diào)節(jié)器,可以促進(jìn)腫瘤新生血管的形成[5]。

(3)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡

Van-Hensbergen等測(cè)定腫瘤患者血漿可溶性活性CD13(sCD13),發(fā)現(xiàn)其活性與腫瘤的負(fù)荷呈顯著的正相關(guān);不同癌癥患者(乳腺癌、卵巢癌、腸癌、肺鱗癌、骨肉瘤等)的胸腹水或瘤體內(nèi)液體中sCD13活性顯著高于良性積液。提示,CD13活性增高與腫瘤體積增大有關(guān)[6]。

當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),會(huì)介導(dǎo)內(nèi)皮源性IL-8合成、分泌增加,從而誘導(dǎo)共培養(yǎng)細(xì)胞凋亡。大量表達(dá)CD13的細(xì)胞株,以及通過基因轉(zhuǎn)染而高表達(dá)CD13的K562細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),可以抵御內(nèi)皮源性IL-8所誘導(dǎo)的凋亡,而CD13低表達(dá)的K562細(xì)胞株則在內(nèi)皮源性IL-8介導(dǎo)下發(fā)生凋亡。CD13可以水解IL-8,從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,它的這種抗凋亡作用可以被其抑制劑烏苯美司所抵消[7]。

三、烏苯美司的抗腫瘤作用機(jī)制

烏苯美司(Ubenimex)是從網(wǎng)狀橄欖鏈霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了一種具有抗菌作用和免疫增強(qiáng)作用的小分子二肽化合物,具有抑制腫瘤細(xì)胞表面氨基肽酶和亮氨酸氨基肽酶的作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和促宿主免疫功能,具有直接和以宿主為中介的抗腫瘤活性作用[4]。

烏苯美司有明確的抗腫瘤活性,早期認(rèn)為,在體內(nèi)主要是通過對(duì)免疫活性因子的降解滅活,激活免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞,活化粒細(xì)胞和NK細(xì)胞,非特異性促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。后來的研究發(fā)現(xiàn),體外試驗(yàn)在不含有巨嗜細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的條件下,烏苯美司仍然可以抑制數(shù)種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),促進(jìn)凋亡。Lohn等應(yīng)用CD13單抗或CD13抑制劑,小分子化合物Actinonin封閉其活性部位后,單核細(xì)胞的增殖速度明顯下降,從而提出CD13對(duì)單核類細(xì)胞的增殖有直接的促進(jìn)作用[8]。進(jìn)一步的研究表明CD13和CD26可以促進(jìn)T細(xì)胞和單核細(xì)胞的DNA合成;CD13抑制劑烏苯美司對(duì)慢性白血?。–ML)細(xì)胞株(K562)具有抗增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用,抗增殖作用與細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1表達(dá)下降有關(guān),而誘導(dǎo)凋亡機(jī)制是通過半胱天冬酶-3(Caspase-3)信號(hào)途徑和PI3K-GSK信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的。國(guó)內(nèi)林茂芳等也證實(shí)烏苯美司通過激活Caspase-3誘導(dǎo)CD13高表達(dá)的人白血病HL60細(xì)胞凋亡[9]。

四、烏苯美司治療血液病

1、急性髓性白血病

烏苯美司對(duì)急性髓性白血病的療效由實(shí)驗(yàn)和臨床得到證實(shí)。Fujii[10]等報(bào)告烏苯美司對(duì)耐化療藥物的白血病細(xì)胞株(來自白血病細(xì)胞K562)有抑制生長(zhǎng)的作用,與柔紅霉素(DNR)、阿糖胞昔(Ara-c)、6-疏嘌呤(6-MP)聯(lián)合應(yīng)用可增加抑制能力。Sekine[11]等實(shí)驗(yàn)報(bào)告烏苯美司誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞株凋亡,對(duì)AML細(xì)胞株P(guān)39/TSU、HL-60和CML細(xì)胞株K562,組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株U937及單核細(xì)胞株THPI均能抑制。Sakuraya等報(bào)告烏苯美司通過其細(xì)胞毒性可抑制多種白血病細(xì)胞株(HL-60 , K562)的生長(zhǎng)。何靜松,林茂芳[12]等實(shí)驗(yàn)報(bào)告烏苯美司可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制白血病細(xì)胞(HL-60 , K562)的生長(zhǎng),并可增強(qiáng)全反式維甲酸對(duì)細(xì)胞株的誘導(dǎo)分化作用。且烏苯美司與野生型p53基因誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡效應(yīng)有明顯的協(xié)同作用,并可能參與線粒體的信號(hào)傳導(dǎo)通路。Hirano[13]等實(shí)驗(yàn)報(bào)告烏苯美司通過抑制細(xì)胞表面CD13的可增強(qiáng)急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞株對(duì)全反式維甲酸的敏感性。

Ota[14]等先后報(bào)告采用以正定霉素、疏嘌呤和潑尼松為主的多種藥物聯(lián)合化療,將達(dá)完全血液緩解的病例隨機(jī)分為兩組:觀察組在維持化療同時(shí)加用烏苯美司30mg/日口服;對(duì)照組僅接受維持化療。結(jié)果兩組緩解期分別為20.4月和11.3月;4年長(zhǎng)期緩解率分別為36.5%和24.1%;兩組50%生存期分別為33月和18.1月,4年生存率分別為46%和25.5%。陸道培[15]等報(bào)告,烏苯美司組完全緩解率83.7%,部份緩解率6.1%;對(duì)照組分別為73.2%和7.1%;兩組間無顯著性差異,但延長(zhǎng)緩解期:烏苯美司組和對(duì)照組緩解期均值分別為357.7天和295.6天(P〈0.01)。延長(zhǎng)生存期: 烏苯美司組和對(duì)照組生存期均值分別為444.6天和379.0天(P〈0.01),并發(fā)現(xiàn)烏苯美司組合并感染率,嚴(yán)重感染程度,發(fā)熱天數(shù)和抗生素應(yīng)用天數(shù)均比對(duì)照組輕少,且有顯著性差異。Kazuhiko[16]等總結(jié)烏苯美司治療AML10000例以上的結(jié)果顯示,烏苯美司能顯著延長(zhǎng)存活和緩解期。

2、慢性髓性白血病

烏苯美司對(duì)CML的治療效果己經(jīng)體外試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)所證實(shí)。烏苯美司可直接誘發(fā)白血病細(xì)胞株的凋亡,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)單用烏苯美司能抑制CML細(xì)胞的生長(zhǎng)。Sakurada[17]等報(bào)告烏苯美司對(duì)多株白血病細(xì)胞(HL-60,K562,MT-1,MT-2,Molt-4,Raji)均有生長(zhǎng)抑制作用。Sawafuji[18]等報(bào)告烏苯美司可能通過MAPK,GsK-3beta途徑誘導(dǎo)K562和STI571抵抗的K562途徑誘導(dǎo)和抵抗的細(xì)胞株凋亡,并抑制其增殖。

臨床治療中,林茂芳[19]等報(bào)告羥基脲加用烏苯美司,血液學(xué)完全緩解率93.18%,單純用羥基脲治療則為60%(P〈0.01);緩解期均值分別為328.89天和147.80天(P〈0.01);慢性期均值分別為514天與421.55天(P〈0.01);生存期均值分別為520.82天與427.65天(P〈0.05)均顯示出烏苯美司的顯著效果。Usuka和Saito[20,21]報(bào)告以烏苯美司和馬利蘭聯(lián)合治療14例CML,所有病人達(dá)到完全的血液學(xué)緩解,對(duì)Ph1染色體的抑制也有顯效,總有效率達(dá)64%。若先用馬利蘭使白細(xì)胞減少到8000/ul后,加用烏苯美司治療,其總有效率為56%。并指出烏苯美司對(duì)早期慢性期病人療效尤佳,觀察13例早期慢性病人中5例(39%)CCR,1例PCR,3例MCR。維持完全緩解的持續(xù)時(shí)間為6~41個(gè)月(平均22個(gè)月)。在生存期比較中,烏苯美司組3年生存率達(dá)86.6±9.0%(95%可信限),而對(duì)照組為64±9.0%,有明顯差異(P〈0.01)。Fujisaki[22]等報(bào)告烏苯美司可選擇性抑制CML患者的帶有BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本的干細(xì)胞白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。Kanalnori[23]等報(bào)告一例65歲的男患經(jīng)烏苯美司單一療法,患病年骨髓長(zhǎng)期完全緩解。

3、急性淋巴細(xì)胞性白血病

陳榮秀等[24]報(bào)告烏苯美司和細(xì)胞毒性抗癌藥并用療法的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),烏苯美司和阿霉素(ADM)聯(lián)合明顯延長(zhǎng)L1210白血病小鼠的生存期,生存期延長(zhǎng)計(jì)算,以對(duì)照組為100%,阿霉素組為218.7%,烏苯美司加ADM組則為364.8%以上。在臨床應(yīng)用上,Kawe等[25]報(bào)告:兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者化療后緩解期輔以烏苯美司治療的31例中只3例復(fù)發(fā),而化療后未再治療的17例中,在13個(gè)月內(nèi)有4例復(fù)發(fā),具有顯著差異(P〈0.05)。

4、惡性淋巴瘤

Murat等[26]報(bào)告烏苯美司對(duì)人組織細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞U937有抑制增殖的作用,并且能誘導(dǎo)其在形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)和功能上分化形成單核巨噬細(xì)胞。Mathe等[27]報(bào)告41例非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及實(shí)體瘤病人中,烏苯美司能糾正CD4、CD8兩種淋巴細(xì)胞亞型的病理性比率。Kazuhiko[16]等報(bào)告烏苯美司對(duì)淋巴瘤病人在自體骨髓移植后能激活單核細(xì)胞。烏苯美司治療60天后,D16+表型單核細(xì)胞頻率增加達(dá)62%。Bierman[28]等報(bào)告35例非霍奇金淋巴瘤(NHL)在大劑量化療(HDT和骨髓移植(BMT)后應(yīng)用烏苯美司發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞CD4:CD8比率降低及PHA、PMW有絲分裂活性降低,應(yīng)用烏苯美司治療后均有明顯改善。

5、多發(fā)性骨髓瘤

Sakuraya[29]等報(bào)告烏苯美司通過其細(xì)胞毒性可抑制骨髓瘤細(xì)胞株(RPMI8226)的生長(zhǎng),報(bào)告RPMI8226細(xì)胞與烏苯美司共同培養(yǎng)時(shí),其顯著的生長(zhǎng)抑制作用呈劑量依賴型,提示烏苯美司可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。王曉英[30]報(bào)告烏苯美司加改良VAD方案治療26例骨髓瘤患者,觀察組13例用烏苯美司加改良VAD方案誘導(dǎo)緩解2療程后,完全緩解9例,CR%達(dá)69.2%。部分緩解5例,有效率84.6%;對(duì)照組13例用VAD方案加馬法蘭治療2療程后,完全緩解5例,CR%達(dá)38.4%。部分緩解4例,有效率69.2%。兩組緩解率和有效率比較差別均有顯著性意義(均P〈0.05)。

烏苯美司作為CD13抑制劑通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用有望成為惡性血液病的新治療方法,具有較廣的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

1.Kato M, Azuma H, Akaike M, et al. Aspirininhibits thrombin aetion on endothelial cells via Up-regulation ofaminopeptidase N/CD13expression.Atheroselerosis,2005,183(l):49-554

2.Kido, A, Krueger S, Haeckel, C, etal.Inhibitory effeet of antisense aminopeptidase N(APN/CD13)cDNA transfection on the invasive potential of osteosareomacells.Clin-ExP-Metastasis,2003,20(7):585-592

3.Saikil, Fujii H, Yoneda J, et al.Role of aminopeptidase N(CD13)in tumor-cell invasion and Extracellular matrix degradation.Int.J.Cancer,2005,54:137-143

4.Ikeda N, NakajimaY,Tokuhara T,etal.Clinieal Signifieanee of AminoPePtidase N/CD13ExPression in Human PancreatieCarcinoma.Clinieal Caneer Researeh,2003,9:1503-1508

5.Bhagwat SV, Petrovic N, Okamoto Y, etal.The angiogenic regulator CD13/APN is a Transcriptional target of Rassignaling pathways in endothelial morphogenesis.Blood,2003,101(5):1818-1826

6.van Hensbergen Y, Broxterman HJ,Hanemaaijer R, et al.Soluble aminopeptidase N/CD13in Malignant andnotunalignant effsions and intratumoral fluid.Clin Cancer Res,2002,8(12):3747-3754

7. Mishima Y Matsumoto-Mishima Y, Terui Y,et al.Leukemic cell-surface CD13/aminopeptidase N and resistance to apoptosismediated by endothelial cellsJ-Natl-Cancer-Inst,2002,94(13):1020-1028

8.Lohn M, Mueller C, Langner J.Cell cyele retardationin monoeytoid cells indueed by aminopeptidase N (CD13)[J].LeukLymPhoma,2002,43(2):407-413

9. 林茂芳,何靜松,蔡真等. 氨肽酶抑制劑Bestatin通過激活半胱天冬酶-3誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡.中華血液學(xué)志,2001,22(7):348-350

10. Fujii H, Yosizawa K, Maruyama S, et al.Growthinhibitory effects of Ubenimex on Ieukemic cell lines resistant tochemotherapeutic agents.Jpn J Antibiot,2006,49(12):1109

11. Sekine K, Fujii H, Abe F, etal.Induetion of apoptosis by bestatin(ubenimex)in human??Leukemiccell lines.Leukemia1999,13:729

12. 何靜松,林茂芳,麥文淵等.烏苯美司對(duì)人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)抑制極其機(jī)制探討.浙江大學(xué)學(xué)

報(bào),2002,31(4):259-264

13. Hirano T, Kizaki M, Kato K, etal.Enhancement of sensitivity by bestatin of aeute Promyelocytic leukemiaNB4cell stoall-trans retinoic acid.Leuk Res,2002,26(12):1097-1103

14.Ota K, Kurita S.results of investigationin toprognosis immunotherapy therapy with best inforacuten on lymphocyticleukemia in adults[J].Jpn J cancer chemother,1996,13:1017

15. 吳朝倩,俞紹鑫,馬逢順.烏苯美司治療血液病的研究進(jìn)展,2001,6(1):132-130

16.Kazuhiko I, Philip J, Bierman P, et al. MonovyteactivationMonovyteactivation by anoral immunomodulator(bestatin)in lymphomapatiens following autologous bone marrow transPlantation.Cancer Immuno Immunother,1996,43:206

17.Skurada K, Imanura M, Kobayashi M, etal.Inhibitory effect of bestatin on the growth of human leukeniccells.Aetanoeol,2000,29(6):799

18. Sawafuji K, MiyakawaY, Weisberg E, etal.Aminopeptidase inhibitors inhibit proliferation and induce apoptosis ofK562and STI571-resistant K562cell lines through the MAPK and GSK-3betapathways. Leuk Lymphoma,2003,44(11):1987-1996

19.林茂芳,陸道培,盧錫京等.烏苯美司研究總結(jié)資料,1995,9

20. 924Usuka Y,Saito Y,Bestatintreatment of myelodysplastic syndrome sand chronic mylogenous leukemia.BiomedPharmacother,1997,45(2-3):87

21. Usuka Y, Saito Y,Bestatintherapy og chronic mylogenous leukemia.JPn J Cancer Chemother,2001,20(2):207

22. Fujisaki T, Otsuka T, Gondo H, etal.Bestatin selectively suppresses the growth of leukemic stem/progenitor cellswith BCR/ABL mRNA transeript in patients with chronic myelogeneous leukemia[J].IntImmonopharmacol,2003,3(6):901-907

23. Kanamori H, Takasaki H, Takabayashi M,et al.Long-term cytogenetic remission with ubenimex monotherapy in a case ofchronic myeloid leukemia.Antieancer Drugs,2004,15(7):729-731

24.陳榮秀。Bestatin和細(xì)胞毒性抗癌藥并用療法的實(shí)驗(yàn)研究.烏苯美司臨床前藥理研究資料

25.Kawe K, Konishi S, Tsnjino G,etal.Effeets of bilological response modifiers on childhood ALL being inremission after chemotherapy.Biomed Pharmacother,2001,45(3):113

26.Murata M, Kubota Y,Tanaka T, etal.Effect of Ubenimex on the profiteration and differentiation of U937humanhistiocytic lymphoma cells.Leukemia,2004,8(12):2188

27. Matheist G,et al.Fromexperimental to clinical attempts in immuno restoration eith bestatininandzine.Comp Immunol Mierobiol Infect Dis,2006,9(203):241

28.Bierman PJ, Abe F, Buyukberber S, etal.Partial review of immuno therapeutic pharmacology in stem celltransplantation.Invivo,2000,14(1):221

29. Sakuraya M, Tamura J, Itoh K, et al.Aminopeptidase inhibitor ubenimex inhibits the growth of leukaemic cell linesand myeloma cells through its cytotoxicity.J Int Med Res,2000,28(5):214-221

30.王曉英,烏苯美司加改良VAD方案治療26例漿細(xì)胞骨髓瘤患者療效觀察[J]浙江醫(yī)學(xué),2003,

25(8):505-506.

【烏苯美司對(duì)人多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞的抑制 屈慧麗 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)碩士論文 2010年】