6066-82-6/N-羥基丁二酰亞胺的制備和精制方法

背景及概述^[1-2]

N-羥基丁二酰亞胺為白色結(jié)晶體，其對(duì)潮濕敏感，溶于水，易溶于丙酮、醇和乙酸乙酯；微溶于氯代烴、醚、甲苯和苯。產(chǎn)品易結(jié)塊，熔點(diǎn)為99-100℃。用于合成氨基酸保護(hù)劑、半合成卡那霉素及醫(yī)藥中間體。

N-羥基丁二酰亞胺是一類極為重要的精細(xì)化學(xué)品和化工原料，由于結(jié)構(gòu)中含有活潑的氮羥基，可與抗原、抗體、酶及其核酸的氨基、羧基、或糖基共價(jià)結(jié)合，結(jié)合后又不影響它們的活性，故可常用作合成肽、抗生素、氨基酸、蛋白質(zhì)等的前體及親和色譜、腫瘤的診斷顯像和治療。

N-羥基丁二酰亞胺制備活性酯，在肽偶聯(lián)時(shí)可以抑制其外消旋光作用的發(fā)生，在醫(yī)藥生產(chǎn)方面有著非常廣泛的用途。如用于生物醫(yī)學(xué)材料(如人造血管)；在放射性藥物在99Tcm標(biāo)記中的應(yīng)用，因?yàn)槠漭^短的半衰期、良好的物理性質(zhì)、價(jià)廉易得而成為目前核醫(yī)學(xué)檢查中最常用、前景最為廣闊的放射性核素之一；合成丁胺卡那霉素，合成反相色譜的柱前衍生試劑，合成膠聯(lián)劑等諸多領(lǐng)域。

精制方法^[1]

N-羥基丁二酰亞胺的精制方法如下：

(1)在2L燒杯里加入100g不合格的N-羥基丁二酰亞胺原料及1200g乙酸乙酯，65℃水浴加熱至溶解大部分(底層會(huì)有少量淡黃色不溶物)。保溫?cái)嚢?0分鐘，溶液均勻后，趁熱使用單層濾紙過濾。將濾液分批于40℃/-0.1MPa條件下旋蒸至干。

(2)將所得物料約90g于65℃水浴加熱下溶于135g乙醇中。加入0.5g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘，溶液均勻后，趁熱使用單層濾紙過濾。然后，將濾液分批于40℃/-0.1MPa條件下旋蒸至干。將物料轉(zhuǎn)移入墊有兩層濾紙的布氏漏斗中，并抽濾45分鐘至漏斗口無液滴滴出。最后，將所得產(chǎn)品轉(zhuǎn)移入搪瓷托盤中，于80℃干燥4小時(shí)至恒重。

(3)精制后N-羥基丁二酰亞胺中含銨鹽量為0.02％。

制備^[2]

先將160克丁二酸和59.5克氫氧化鈉反應(yīng)生成丁二酸鈉鹽。

四口圓底燒瓶中安裝上機(jī)械攪拌、帶有分水器的球形冷凝管和溫度計(jì)，再加入400mL甲苯。在油浴中(溫度140℃)加熱回流脫水，直到?jīng)]有水脫出為止。冷卻反應(yīng)體系到室溫，繼續(xù)加丁二酸鈉鹽、硫酸羥胺144g、硼酸4.5g，繼續(xù)加熱回流脫水，到反應(yīng)基本不脫水。冷卻反應(yīng)體系，轉(zhuǎn)移出甲苯，加無水乙醇400ml回流萃取產(chǎn)品20-30分鐘，冷卻反應(yīng)體系并抽濾除去副產(chǎn)物硫酸鈉，濾餅用無水乙醇浸潤(rùn)洗滌三次。

將上述得到母液進(jìn)行常壓濃縮，蒸餾速度變小或很小時(shí)改減壓蒸餾，盡量除去乙醇。然后加(殘留量的)4倍量乙酸乙酯(500ml)，回流提取30min。靜止降溫至55℃，轉(zhuǎn)移出乙酯，再加200ml乙酯重復(fù)萃取一次，合并萃取液進(jìn)行蒸餾至液體為180ml左右，停止蒸餾在攪拌條件下冷卻，得到白色固體物，抽濾、烘干(50℃)、稱重，固體重量為132g左右，收率85％，液相色譜檢測(cè)含量99.36％，熔點(diǎn)95-97℃。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201811071334.2一種N-羥基丁二酰亞胺的精制方法

[2][中國發(fā)明]CN201810237272.1一種N-羥基丁二酰亞胺制備方法