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2-氯吡啶-3-乙酸可用作醫(yī)藥合成中間體。如果吸入2-氯吡啶-3-乙酸,請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應(yīng)脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫(yī);如果眼晴接觸,應(yīng)分開眼瞼,用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫(yī);如果食入,立即漱口,禁止催吐,應(yīng)立即就醫(yī)。
2-氯吡啶-3-乙酸的制備如下:將NaCN(1.3mol)溶于水(100g)中,并加入乙醇202g和1g阻聚劑對(duì)苯二酚,升溫?cái)嚢瑁?dāng)溫度升至60℃時(shí),分批加2-氯-3-氯甲基吡啶(總量1mol),分批加料完畢后,升溫至70℃,攪拌反應(yīng)2-3h(中控),反應(yīng)結(jié)束后,脫乙醇,脫畢,加水330g,并滴加NaOH(1.3mol)溶液(30%),在50℃滴加15min,滴加完畢后在此溫度下保溫反應(yīng)30min,后升溫至80℃保溫至反應(yīng)結(jié)束(中控),微負(fù)壓脫氨,脫氨完畢后(脫除氨水約為150g),降溫,加活性炭脫出聚合物(脫色),過濾,濾液滴加鹽酸酸析(pH3-4),冷卻過濾,得固體2-氯-3-吡啶乙酸(CAS:61494-55-1)用水洗滌,真空干燥157.8g,HPLC外標(biāo)法定量含量99.5%,收率92.1%。
2-氯吡啶-3-乙酸可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽,3-吡啶乙酸鹽酸鹽是重要的化工中間體,其主要是合成利塞膦酸鈉的主要中間體,利塞膦酸鈉為第三代雙磷酸鹽類治療Paget’s病及骨質(zhì)疏松癥的藥物,由美國(guó)Procter&Gamble公司研制成功,并在美國(guó)、瑞典等國(guó)上市。工業(yè)上主要以下幾種合成方法:一是以喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯為原料,經(jīng)與重氮甲烷反應(yīng)生成重氮酮再經(jīng)重排反應(yīng)、水解、脫羧得3-吡啶乙酸,該合成方法,需要用到較危險(xiǎn)的重氮甲烷和貴重試劑氧化銀,且喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯原料并不易得,另外,以煙酸為起始原料,經(jīng)酯化、Cledsen縮合、水解脫羧制得3-乙?;拎?。
再經(jīng)Willgerodt-Kinndler反應(yīng)、水解制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽,該方法及其改良的方法都存在后處理復(fù)雜,收率低等問題。有研究開發(fā)了一種新的3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法,該方法是以3-甲基氯化的副產(chǎn)2-氯-3-氯甲基吡啶通過氰化、水解制備成2-氯吡啶-3-乙酸,脫氯、成鹽、制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽。該方法合成工藝簡(jiǎn)單,易于工業(yè)化生產(chǎn),且制備得到的目標(biāo)產(chǎn)品純度和收率較高。
具體步驟如下:將2-氯吡啶-3-乙酸50g,配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的2-氯-3-吡啶乙酸鈉溶液,并用30%的氫氧化鈉溶液47g敷酸(體系中可能會(huì)產(chǎn)生部分不溶性的聚合物),攪拌均勻后過濾,在濾液中加劑雷尼鎳催化劑20g,升溫至90-95℃,通氫反應(yīng),在常壓或1MPa壓力環(huán)境下反應(yīng),中控,等反應(yīng)完畢后,過濾催化劑后,用鹽酸將濾液調(diào)pH值至4,活性炭脫色后,脫溶,脫干溶劑(成粘稠狀流體,并有晶體存在(NaCl))后,加無水乙醇100g,充分溶解后,過濾,濾液為3-吡啶乙酸的乙醇溶液,將該溶液中乙醇脫除(脫干,成粘稠狀流體,脫到后面可加適量水,將乙醇帶干),加水50g,并加鹽酸35g,在50℃下充分成鹽后,再將溶劑水脫干(粘稠狀固體),冷卻至常溫,加50g無水乙醇充分洗滌后,過濾,固體用部分乙醇沖洗后,干燥,即得成品3-吡啶乙酸鹽酸鹽47.5g,純度99.1%,收率95.0%。
[1] CN106366034Preparation method of 3-pyridylacetic acid hydrochloride