61494-55-1/2-氯吡啶-3-乙酸的應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-氯吡啶-3-乙酸可用作醫(yī)藥合成中間體。如果吸入2-氯吡啶-3-乙酸，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開(kāi)眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

結(jié)構(gòu)

制備^[1]

2-氯吡啶-3-乙酸的制備如下：將NaCN(1.3mol)溶于水(100g)中，并加入乙醇202g和1g阻聚劑對(duì)苯二酚，升溫?cái)嚢?，?dāng)溫度升至60℃時(shí)，分批加2-氯-3-氯甲基吡啶(總量1mol)，分批加料完畢后，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)2-3h(中控)，反應(yīng)結(jié)束后，脫乙醇，脫畢，加水330g，并滴加NaOH(1.3mol)溶液(30％)，在50℃滴加15min，滴加完畢后在此溫度下保溫反應(yīng)30min，后升溫至80℃保溫至反應(yīng)結(jié)束(中控)，微負(fù)壓脫氨，脫氨完畢后(脫除氨水約為150g)，降溫，加活性炭脫出聚合物(脫色)，過(guò)濾，濾液滴加鹽酸酸析(pH3-4)，冷卻過(guò)濾，得固體2-氯-3-吡啶乙酸(CAS：61494-55-1)用水洗滌，真空干燥157.8g，HPLC外標(biāo)法定量含量99.5％，收率92.1％。

應(yīng)用^[1]

2-氯吡啶-3-乙酸可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽，3-吡啶乙酸鹽酸鹽是重要的化工中間體，其主要是合成利塞膦酸鈉的主要中間體，利塞膦酸鈉為第三代雙磷酸鹽類治療Paget’s病及骨質(zhì)疏松癥的藥物，由美國(guó)Procter&Gamble公司研制成功，并在美國(guó)、瑞典等國(guó)上市。工業(yè)上主要以下幾種合成方法：一是以喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯為原料，經(jīng)與重氮甲烷反應(yīng)生成重氮酮再經(jīng)重排反應(yīng)、水解、脫羧得3-吡啶乙酸，該合成方法，需要用到較危險(xiǎn)的重氮甲烷和貴重試劑氧化銀，且喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯原料并不易得，另外，以煙酸為起始原料，經(jīng)酯化、Cledsen縮合、水解脫羧制得3-乙酰基吡啶。

再經(jīng)Willgerodt-Kinndler反應(yīng)、水解制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽，該方法及其改良的方法都存在后處理復(fù)雜，收率低等問(wèn)題。有研究開(kāi)發(fā)了一種新的3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法，該方法是以3-甲基氯化的副產(chǎn)2-氯-3-氯甲基吡啶通過(guò)氰化、水解制備成2-氯吡啶-3-乙酸，脫氯、成鹽、制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽。該方法合成工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且制備得到的目標(biāo)產(chǎn)品純度和收率較高。

具體步驟如下：將2-氯吡啶-3-乙酸50g，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％的2-氯-3-吡啶乙酸鈉溶液，并用30％的氫氧化鈉溶液47g敷酸(體系中可能會(huì)產(chǎn)生部分不溶性的聚合物)，攪拌均勻后過(guò)濾，在濾液中加劑雷尼鎳催化劑20g，升溫至90-95℃，通氫反應(yīng)，在常壓或1MPa壓力環(huán)境下反應(yīng)，中控，等反應(yīng)完畢后，過(guò)濾催化劑后，用鹽酸將濾液調(diào)pH值至4，活性炭脫色后，脫溶，脫干溶劑(成粘稠狀流體，并有晶體存在(NaCl))后，加無(wú)水乙醇100g，充分溶解后，過(guò)濾，濾液為3-吡啶乙酸的乙醇溶液，將該溶液中乙醇脫除(脫干，成粘稠狀流體，脫到后面可加適量水，將乙醇帶干)，加水50g，并加鹽酸35g，在50℃下充分成鹽后，再將溶劑水脫干(粘稠狀固體)，冷卻至常溫，加50g無(wú)水乙醇充分洗滌后，過(guò)濾，固體用部分乙醇沖洗后，干燥，即得成品3-吡啶乙酸鹽酸鹽47.5g，純度99.1％，收率95.0％。

主要參考資料

[1] CN106366034Preparation method of 3-pyridylacetic acid hydrochloride