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葫蘆素B(cucurbitacin B)是從葫蘆科等植物中分離得 到的一類四環(huán)三萜類化合物，是葫蘆素家族中含量最豐富的 成員，具有廣泛的藥理活性?，F(xiàn)代研究表明，葫蘆素B具有保 護(hù)肝、消炎和抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。20世紀(jì)70—80 年代，國(guó)內(nèi)已研發(fā)出葫蘆素片(含葫蘆素B和葫蘆素E) 用于肝炎和原發(fā)性肝癌的輔助治療M1。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者 對(duì)葫蘆素B的抗腫瘤作用進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)葫蘆 素B具有較強(qiáng)的抑制STAT3轉(zhuǎn)錄因子活化的作用，并認(rèn)為其 抗腫瘤活性與抑制STAT3轉(zhuǎn)錄因子的活化有關(guān)。然 而，也有不少研究報(bào)道，葫蘆素B的藥理活性與抑制STAT3 轉(zhuǎn)錄因子的活化無(wú)關(guān)。目前較多研究表明，葫蘆素B 可導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的快速破壞，這種作用與其抗腫瘤 作用密切相關(guān)。由此可見，葫蘆素B抗腫瘤作用機(jī) 制還存在爭(zhēng)議，待深入研究。
葫蘆素B對(duì)多種白血病和淋巴瘤細(xì)胞具有明顯抑制作用。 葫蘆素B對(duì)5種白血病細(xì)胞CCRF—CEM，K562，MOLT-4， RPMI-8226和sR的Ic。值為15．6～35．3 nmol·L-1，并可引起 G2／M期阻滯和凋亡。此外，葫蘆素B對(duì)人淋巴瘤U937細(xì)胞 的Ic。值為9．2 nmol·L-1，與抗癌藥物喜樹堿相近。Haritu-nians等報(bào)道，葫蘆素B對(duì)多種白血病和淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具 有抑制作用。這些研究表明，體外培養(yǎng)的血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞對(duì) 于葫蘆素B的作用具有較高的敏感性。
葫蘆素B對(duì)源自實(shí)體瘤的貼壁腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)出廣泛 的抗腫瘤活性，其敏感性與白血病細(xì)胞相似。葫蘆素B對(duì)多 種人乳腺癌細(xì)胞。、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌 SW480細(xì)胞¨“、喉鱗狀細(xì)胞癌Hep-2細(xì)胞、肝癌BEL-7402 和HepG2細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞和皮膚鱗癌細(xì)胞等體外增殖具有濃度依賴性抑制作用，其IC50值為10-8 ～10-7 mol·L-1，敏感性與血液系統(tǒng)腫瘤相似。此外，一些含葫 蘆素B的植物提取物也具有廣泛的抗腫瘤作用。值 得注意的是，在葫蘆素B的作用下，這些腫瘤細(xì)胞往往快速 發(fā)生細(xì)胞形態(tài)的變化，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G2／M期，并可 誘發(fā)多核細(xì)胞的形成和腫瘤細(xì)胞凋亡。上述研究結(jié)果提示， 葫蘆素B作為一種潛在的細(xì)胞骨架靶向藥物，可通過(guò)破壞細(xì) 胞骨架尤其是微絲的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞變形等現(xiàn)象的發(fā)生。
Wakimoto等用乳腺癌動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，ip給予葫 蘆素B 6周后，腫瘤體積較對(duì)照組縮小55％，器官和組織并 未見明顯損傷。Thoennissen等研究表明，葫蘆素B可明顯 抑制胰腺癌生長(zhǎng)(用藥組腫瘤體積較對(duì)照組減少69．2％)及 限制腫瘤轉(zhuǎn)移，且小鼠未呈現(xiàn)體質(zhì)量減輕等不良反應(yīng)。Liu 等Ⅲ1報(bào)道，葫蘆素B可顯著抑制喉鱗癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)。 Chan等研究表明，葫蘆素B亦可抑制人肝癌BEL-7402移 植瘤的生長(zhǎng)。Sun等報(bào)道，葫蘆素B對(duì)人肺腺癌A549裸 鼠移植瘤的抑制率為53．6％。上述研究表明，可耐受劑量的 葫蘆素B具有抗腫瘤作用，提示該藥物具有潛在的抗腫瘤臨 床應(yīng)用價(jià)值。
腫瘤是一類細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)的疾病，這也使得基于信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤靶向治療成為腫瘤研究領(lǐng)域的重要方向。目 前，葫蘆素B抗腫瘤的相關(guān)研究多集中在STAT3轉(zhuǎn)錄因子和 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen—activated protein kinase， MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤存在STAT3通路的活化，抑制 STAT3通路可能會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)和引起腫瘤細(xì)胞凋亡，因此 篩選STAT3的抑制劑正日益受到重視。研究表明，葫蘆 素B及其他葫蘆素家族成員可抑制腫瘤STAT3通路的活 化，如對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，葫蘆素I(JSI-124)10 umol·L。 作用4 h后，均可在不影響STAT3蛋白水平情況下顯著降低 STAT3的磷酸化，提示抑制STAT3活化可能是葫蘆素抗腫瘤作用的重要機(jī)制。然而，最近一些研究并不支持這一觀點(diǎn)。 有學(xué)者報(bào)道，高濃度葫蘆素B(50 umol·L-1可抑制K562細(xì) 胞STAT3的磷酸化，而較低濃度葫蘆素B(5 umol·L-1對(duì) STAT3的磷酸化水平并無(wú)影響，但仍可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。葫 蘆素E的作用也表現(xiàn)出類似的現(xiàn)象。此外，目前公認(rèn)的 STAT3抑制劑葫蘆素I對(duì)STAT3基因敲除的成纖維細(xì)胞和正 常細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用相似，提示葫蘆素I對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制 作用可能與抑制STAT3的活化無(wú)關(guān)。據(jù)報(bào)道，葫蘆素B也 不影響人肝癌BEL-7402細(xì)胞STAT3的磷酸化水平。
Tannin-Spitz等發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B／E糖苷可引起乳腺癌細(xì)胞 STAT3的活化。值得關(guān)注的是，葫蘆素B對(duì)STAT3信號(hào)通路 的影響晚于細(xì)胞形態(tài)和其他一些信號(hào)通路的變化?？?見，葫蘆素B對(duì)STAT3活化的影響因細(xì)胞和藥物濃度而異， 其抗腫瘤活性可能涉及其他更為上游的作用靶點(diǎn)。
MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種 生理過(guò)程，在細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中起重要作用。已往研究表明，葫 蘆素B對(duì)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響因細(xì)胞而異。如葫蘆素B對(duì) 腦瘤細(xì)胞細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal—regulated kinase，ERK)1／2磷酸化有抑制作用¨“，并在短時(shí)間內(nèi)明顯 抑制K562細(xì)胞中c—Raf、絲裂原活化蛋白和ERKl／2的磷酸 化，其影響早于對(duì)STAT3的抑制Ⅲ1。然而，在人肝癌BEL一 7402細(xì)胞中，葫蘆素B抑制c—Raf活化而促進(jìn)ERKl／2的磷 酸化，這種矛盾現(xiàn)象可能歸因于信號(hào)通路間的交聯(lián)舊“。此 外，在人肺腺癌A549和喉鱗癌細(xì)胞中，葫蘆素B可引起 ERKl／2的活化。同樣，葫蘆素B對(duì)JNK的影響也有類 似現(xiàn)象。在人肺腺癌A549細(xì)胞中，葫蘆素B用藥4 h后，可 抑制JNKl的磷酸化，而在腦瘤細(xì)胞中葫蘆素B卻可誘導(dǎo) JNK，c—JUN和P38 MAPK的磷酸化，并且在抑制JNK活化后 可減弱細(xì)胞形態(tài)的變化程度，提示JNK／c—Jun信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路在葫蘆素B的抗腦瘤作用中可能發(fā)揮一定作用。因此，葫 蘆素B對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響比較復(fù)雜，而且因細(xì)胞 而異，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
葫蘆素B對(duì)磷酸肌醇．3激酶／磷酸酶及張力蛋白同源的 基因蛋白／蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)／哺乳動(dòng)物雷 帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)和 NF．KB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響也有報(bào)道。葫蘆素B／E糖苷引 起乳腺癌細(xì)胞PKB降低，而在人肺腺癌A549細(xì)胞中葫蘆 素B不影響PKB活化M1。研究表明，ERK和mTOR可磷酸 化S6激酶從而誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1d表達(dá)；而在人肝癌 Hep3B細(xì)胞，葫蘆素B可抑制缺氧誘導(dǎo)因子1d表達(dá)，其對(duì) NF-KB的抑制作用甚至超過(guò)已知NF—KB抑制劑雷公藤紅 素Ⅲo。這些研究表明，葫蘆素B可能影響相當(dāng)廣泛的細(xì)胞 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
展望
葫蘆素B作為葫蘆素家族的重要成員，其抗腫瘤作用日 益受到重視。雖然其抗腫瘤活性可能與抑制STAT3活化有 關(guān)，但越來(lái)越多的研究表明，葫蘆素B的抗腫瘤作用與其破 壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的活性關(guān)系密切。因此，深入研究其干 擾肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的作用，將為葫蘆素B以肌動(dòng)蛋白骨架 為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。