63-74-1 / 磺胺類藥物

磺胺類藥物是有抗菌作用的對氨基苯磺酰胺藥物的總稱。1930年德國染料業(yè)發(fā)現一種偶氮染料對溶血性鏈球菌在鼠體內引起的疾病有良好療效，但在體外則幾乎完全無效。后來將偶氮基換成氨基得到對氨基苯磺酰胺，它在體內外都有藥效作用。為尋找療效更好、應用范圍更廣的藥物，開始進行大量合成和藥理研究工作，到1944年已合成了3000余種磺胺類化合物，但實際應用不到10種。中國40年代由信誼藥廠首先合成磺胺噻唑(俗名消治龍)，暢銷全國，對治療各種炎癥有較大療效。

磺胺藥物只能制止細菌生長，不能殺菌。為在體內長期維持有效濃度，必須按一定間隔給藥。如果用藥不當，會使細菌重新生長而產生抗藥性，這時需改用其他藥物。它的抗菌作用主要由妨礙細菌的正常代謝作用而產生。因為細菌體內的代謝作用必須由對氨基苯甲酸參與，而磺胺藥物在化學結構上與前者很相似，它很可能被細菌誤認為是對氨基苯甲酸而吸收，以致擾亂了它們的正常代謝作用。磺胺能抑制多種細菌的繁殖，用于防治多種病菌的感染。有些毒性較大，已被抗生素逐步取代，但生產和使用仍有相當的規(guī)模。常用的磺胺藥物有短效 (半壽期4～5小時)、中效(半壽期10多小時) 和長效(半壽期24小時以上)三類?；前粪邕?(簡稱ST，商名消炎片或消治龍)為短效磺胺，毒性低，抗菌作用強，治療范圍廣，對腦膜炎球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等引起的腦膜炎、肺炎、泌尿道感染等疾病都有治療作用，但有副作用?；前粪奏?簡稱SD)為中效磺胺，毒性小，抗菌力強，適用于治療上呼吸道感染和扁桃腺炎等。它在腦脊液中濃度較高，故常為治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，尤其適宜兒童用藥?；前芳籽鯂}嗪(簡稱SMP)為長效磺胺，治療作用與SD類同，作用時間長，給藥一次可維持藥效一晝夜，但有副作用，例如患胃病者服用它會引起不適感等?；前范奏奏?簡稱SM2)也是一種長效磺胺，藥效與SD相同?；前冯?簡稱 SG)在腸胃內吸收很少，可在大腸中達到很高濃度，專治細菌性痢疾和腸炎。 磺胺甲基異 唑(簡稱SMZ)，屬中效磺胺，它與甲氧芐胺嘧啶合用稱復方新諾明(或復方新明磺)，抗菌作用可增強10倍。

本世紀30年代初期，德國染料業(yè)推出一種化學藥品百浪多息(Prontosil)，證明在小鼠體內代謝為對氨基苯磺酰胺(para-aminobenzene sulfonamide)即氨苯磺胺簡稱磺胺(sulfanilamide，SN)，是一種抗菌物質，能抗御鏈球菌感染，從而開拓了現代抗微生物化學治療的新世紀。

氨苯磺胺的化學結構與細菌合成葉酸所需前體對氨基苯甲酸(PABA)相似(圖1)，臨床所用磺胺藥，都是由氨苯磺胺合成的。大多數磺胺藥中皆有1游離對位氨基(為抗菌作用所必需)，磺胺基上則有雜環(huán)芳香性取代基(圖1)。氨苯磺胺基礎分子上作此修飾，即可使其抗菌效能增高。其他藥理性質如吸收、溶解度和胃腸耐受性等，也是由這些取代基決定的。

雖然已對很多磺胺藥的臨床應用，作過測試，但目前只有5種磺胺藥作為供系統(tǒng)應用的單項藥物，進入市場，它們是：短效磺胺藥的磺胺異惡唑(sulfisoxa-zole;Gantrisin)、磺胺西汀(sulfacytine;Renoquid)、磺胺甲二唑(sulfamethizole;Thiosulfil Forte)和磺胺嘧啶(sulfadiazine);中效磺胺藥的磺胺甲惡唑(sul-famethoxazole;Gantanol)。這些磺胺藥的結構式見圖1。長效磺胺藥如磺胺甲氧嗪(sulfamethoxypy-ridazine)、磺胺甲氧嘧啶(sulfameter)已不再作為單項藥應用，因可發(fā)生像stevens-Johnson氏綜合征之類的嚴重過敏反應。

本文將只討論上述單項制劑和含一種以上磺胺藥或一種磺胺藥與另一藥物以固定比例配制的供系統(tǒng)應用的合劑(見后文合劑)。

只限于胃腸道(柳氮磺吡啶[Sulfasalazine])、眼(磺胺醋酰[sulfacetamide])及皮膚(磺胺米隆[mafenide]、磺胺嘧啶銀[silver sulfadiazine])應用的磺胺藥，另見各藥索引。

作用機理

細菌合成胸苷、嘌呤和最終合成DNA，需以葉酸衍生物四氫葉酸為其輔因子。大多數菌細胞都不能允許葉酸透入，而須以對氨基苯甲酸(PABA)合成?；前匪幣cPABA結構類似，故可競爭性抑制由PABA和蝶啶合成二氫葉酸直接前體二氫蝶酸(dihy-dropteroic acid)(見圖2)。哺乳類動物細胞則不受抑制，因為它們需要預成葉酸，而不能合成此物。

治療濃度的磺胺藥主要是抑菌劑，但細菌在含嘌呤和氨酸而胸腺嘧啶濃度甚低的基質中生長時，接觸磺胺藥可產生殺菌作用，即“胸腺嘧啶缺陷致死”(thymineless death)。這種殺菌作用已在人類血液和尿中獲得證明(Then和Angehrn，1973 A和B;另見Pratt和Fekety，1986)。

磺胺藥誘導的菌細胞生長抑制，如在體外向生長基質加入某些物質(如胸苷、嘌呤、甲硫氨酸、絲氨酸)，即可逆轉。這種情況可能具有重要臨床意義，因為由細胞破壞而產生的膿液中，可能含有很多這類物質，故化膿性感染時，可能由于這類物質的存在而使藥物作用受到抑制。再者，體外測試藥敏時，培養(yǎng)基中不可有PABA，即使微量亦可使測試結果受到干擾。

抗菌譜
磺胺藥對革蘭氏陽性和陰性細菌皆有效，但即使在所謂易感菌中，易感性亦常有差異。體外試驗抗菌譜包括化膿鏈球菌、肺炎球菌、炭疽桿菌和白喉桿菌中的一些菌株、流感桿菌、杜氏(軟下疳)嗜血桿菌、綠膿桿菌、霍亂弧菌、鼠疫耶爾森菌、肉芽腫鞘桿菌等。放線菌、諾卡菌屬(星形諾卡菌高度易感)和原蟲中的惡性瘧原蟲和鼠弓形體也是易感的(Mandell和Sande，1980)。

淋球菌和腦膜炎球菌過去是易感的，但現在大多已發(fā)生抗藥。宋氏志賀菌和弗氏志賀菌也是如此，多數菌株皆已抗藥(Mandell和Sande，1980)。

尿路中的大腸桿菌，常對磺胺藥易感，特別是在院外罹得、既往未經治療的感染?？死装拙鷮僦?，奇異變形菌和粘質沙雷菌體外試驗易感性不一。產氣腸桿菌、綠膿桿菌和大部分變形菌體外試驗雖有時表現易感，但由其引起的病變，磺胺藥治療則鮮有效驗。對磺胺類抗藥的微生物是：兔熱弗氏菌、百日咳桿菌、結核桿菌、麻風桿菌、解脲脲原體、疏螺旋體、鉤端螺旋體、蒼白密螺旋體、立克次體以及阿米巴、霉菌和病毒(Mandell和Sande)。

抗藥性
很多細菌在治療期間對磺胺藥發(fā)生高度抗藥。抗藥性可由染色體介導或由R因子質粒轉移，后者是腸桿菌科中屢見不鮮的?？顾幮缘陌l(fā)生機理是：(1)PABA生成過多;(2)磺胺藥對二氫蝶酸合成酶的親和性減低;(3)細菌對藥物的通透性減低;(4)藥物滅活增強?；前匪庨g的交叉抗藥性亦屬常見。

磺胺藥的獲得性抗藥的廣泛和嚴重性，使其臨床應用深為受限。如由于淋球菌、腦膜炎球菌、葡球菌、鏈球菌和志賀菌的明顯抗藥，臨床已不再以磺胺藥治療這些細菌所致感染。院外感染的大腸桿菌，在大多數地區(qū)里，抗藥性也在增多。故磺胺藥能否繼續(xù)用于無合并癥的尿路感染的治療，已引起人們的關注(見下文)。

應用
尿路感染：磺胺藥一度是治療傳染病的中流砥柱，但由于細菌抗藥性的增多以及更加安全、有效的抗生素的問世，重要性已漸減低。雖然如此，由于療效明確，價格低廉，加之新近問世的磺胺藥毒性相對輕微，故仍為治療急性單純性尿路感染(即膀胱炎)的首選藥物，特別是由大腸桿菌引起的(初發(fā)感染約90%系此菌所致)。另如氨芐西林(ampicillin; Amcill，Omnipen，Polycillin，Principen)、羥氨芐西林(amoxi-cillin; Amoxil，Larotid，Polymox，Trimox)、復方新諾明(TMP/SMZ;Bactrim，Septra)和呋喃妥因(nitrofuran-toin;Furandantin，Macrodantin)亦為有效治療藥物?；前匪幹委熑褘D中的無癥狀細菌尿，亦常有效，但臨近產期者不可應用，因可能對新生兒發(fā)生不利影響(見下文不良反應和注意事項)。

磺胺藥不可用于急性腎盂腎炎，一般以胃腸道外應用的抗生素(如氨基糖苷或頭孢菌素)治療為宜?；前匪幰嗖豢捎糜趶桶l(fā)性尿路感染的預防，但復方新諾明(TMP/SMZ，單用TMP或呋喃妥因)用于這類病例則甚適宜(見二氫葉酸還原酶抑制劑[DihydrofolateReductase Inhibitors])。有關抗菌藥選擇的更詳討論，另見《尿路感染》(Urinary Tract Infections)中。

為對尿路感染收到最佳療效，所用磺胺藥應該是尿中排出濃度高(主要是以活性而非乙?；问脚懦?，在酸性尿中溶解性好。在排出高峰期間血液和組織中仍能保持相當水平的藥物。短效磺胺藥中，最接近這些條件的是磺胺異惡唑，磺胺甲二唑和磺胺西汀;而磺胺異惡唑常以價格最廉而更可取。除傳統(tǒng)的多劑療法外，磺胺異惡唑1次性(2g)治療腎未受累的非妊婦女初發(fā)膀胱炎，亦已證明有效。

中效磺胺藥中，磺胺甲惡唑(單用或與甲氧芐啶合用)亦可用于單純性尿路感染，用藥次數可比磺胺異惡唑減少(每日2次而非4次)。本品在尿中溶解性雖稍差，但如水合情況良好，這種差異臨床意義不大。復方新諾明(磺胺甲惡唑/甲氧芐啶即SMZ/TMP)常比單藥治療為佳(見二氫葉酸還原酶抑制劑[Dihydrofolate Reductase Inhibitors])。

諾卡菌?。夯前匪幦缁前粪奏ぁ⒒前樊悙哼?、三磺嘧啶(trisulfapyrimidines)和磺胺甲惡唑，都是傳統(tǒng)的治療諾卡菌病較好藥物。有些臨床醫(yī)師主張以米諾環(huán)素、氨芐西林或紅霉素與磺胺藥合用，治療這類感染，但并無臨床資料證明聯(lián)合治療確較單用磺胺藥為優(yōu)。復方新諾明(TMP/SMZ)、米諾環(huán)素(minocy-cline;Minocin)和丁胺卡那霉素(amikacin)亦可用于星形諾卡菌感染的治療。

其他細菌感染：沙眼衣原體感染(如尿道炎、肺炎、沙眼、包涵體結膜炎、性病淋巴肉芽腫)、軟下疳、鼻疽病等，磺胺藥雖非首選，但有些亦可酌用，如磺胺異惡唑，磺胺甲惡唑。

呼吸道感染和急性中耳炎：由易感菌如鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌(包括產β內酰胺酶菌株)所致某些呼吸道感染(如急性鼻竇炎)和中耳炎，磺胺藥治療雖亦有效，但現已有更佳抗菌藥物可供選用。惟復方新諾明(TMP/SMZ)仍常用于這類感染(見二氫葉酸還原酶抑制劑[Dihydrofolate Reductase Inhi-bitors])?；前匪幧锌膳c紅霉素(或青霉素)合用，治療流感桿菌中抗羥氨芐西林菌株(產β內酰胺酶菌株)所致急性中耳炎。磺胺乙酰異惡唑(sulfisoxazoleacetyl)與紅霉素琥乙酯(erythromycin ethylsuccinate)以固定比例配制的復方制劑[Pediazole]，廣泛用于這種感染;對青霉素過敏病人的急性中耳炎，亦可以本品治療(見下文合劑部分)。

抗菌性化學預防：青霉素過敏者，可以磺胺嘧啶預防風濕熱。紅霉素亦可。但業(yè)已構成的鏈球菌性咽炎，不可以磺胺藥治療，因其不能根除病原菌，可能發(fā)生晚期后患(如風濕熱，腎小球腎炎)。

腦膜炎球菌性腦膜炎的家庭或其他密切接觸者，預防處理以利福平(rifampin;Rifadin，Rimactane)為上選。磺胺嘧啶(或磺胺異惡唑)只在已知細菌對其易感時，始可選用。但磺胺藥已不再用于腦膜炎球菌性腦膜炎的治療，因為抗藥菌株已甚普遍。

復發(fā)性中耳炎常以磺胺異惡唑預防(羥氨芐西林亦可)。很多傳染病專家認為，過去6個月內曾有3次或1年內已有4次急性中耳炎發(fā)作的兒童，實施抗菌藥化學預防是合理的。但此舉是否確屬利甚于弊，仍無肯定證據。

原蟲感染：磺胺藥亦用于各種原蟲感染。惡性瘧原蟲抗氯喹株所致瘧疾，可以磺胺多辛(sulfadoxine)輔助乙胺嘧啶(pyrimetamine)共同治療;磺胺多辛屬長效磺胺，美國只有與乙胺嘧啶以固定比例配制的復方片劑[Fansidar]供應?；前粪奏づc乙胺嘧啶可用于鼠弓形體所致弓形體病?？ㄊ戏文蚁x感染可用復方新諾明(TMP/SMZ);另見二氫葉酸還原酸抑制劑。有關這些原蟲感染的治療，詳見《抗原蟲藥》(Antiprotozoal Agents)。

不良反應和注意事項

磺胺藥能引起多種不良反應，累及很多臟器系統(tǒng)，如血液和骨髓、皮膚、腎、肝、神經系統(tǒng)等。如下文所將述及的，這些不良反應中，很多傳統(tǒng)上都被認為是過敏反應，但近來認為有些實際上是具有遺傳素因者產生的磺胺毒性代謝物所致特應性反應(Shear等，1986)。

皮膚和粘膜：累及皮膚和粘膜的過敏反應是蕁麻疹和斑丘疹性皮疹，常伴有瘙癢和發(fā)熱。更嚴重的皮膚反應如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解(toxicepidermal necrolysis)、結節(jié)性紅斑等，則較少見?；前匪幰嗫梢鸲嘈涡约t斑及其嚴重類型Stevens-John-son氏綜合征，特別是兒童。皮膚和粘膜皆可受累，死亡率5～25%(Araujo和Flowers，1984)。故如發(fā)生皮疹，磺胺藥治療即應停止，并對病情再作評估。

應用磺胺藥，亦可引起光敏反應。應向患者交待：磺胺藥治療期間，日曬反應可能加劇。

血液系統(tǒng)：血液系統(tǒng)病變雖不多見，但性質可能極為嚴重，甚至造成死亡。磺胺藥可致粒細胞缺乏，溶血性或再生障礙性(罕見)貧血、白細胞減少、血小板減少、低凝血酶原血癥、酸性細胞增多和高鐵血紅蛋白血癥。發(fā)生溶血性貧血的病人，不一定有葡糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏。但有此酶缺乏的家族史者，應記取這一可能;黑人和有地中海血統(tǒng)的人，G6PD缺乏最為常見。

長期應用任何磺胺藥，均應定期檢查血像，以發(fā)現較輕的白細胞減少。咽痛、發(fā)熱、蒼白、紫癜和黃疸等臨床癥象可能是嚴重血液病變的早期表現，應注意查血。

過敏反應：除皮膚和血液系統(tǒng)的過敏反應外，磺胺藥還可引起藥物熱、一種血清病樣綜合征、蕁麻疹、過敏性休克、結節(jié)性多動脈炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這一種磺胺藥過敏的，其他磺胺藥亦不可用。

腎臟：早期磺胺藥包括磺胺嘧啶在內，溶解度較小，常在腎盞以及腎盂、輸尿管或膀胱中形成晶體，引起血尿、激惹和梗阻。保持高尿流量，并使尿液堿化，以利溶解，可使這種合并癥減少。自改用溶解性較好的磺胺藥(如磺胺異惡唑)以來，晶體尿的危險已大為減少。但因這些藥物主要皆由腎排出，故須保持充分尿量?；前匪幹委熼_始前，腎功能正常的成人，尿量應保持在1，000～1，500ml/日，整個治療期間，都應繼續(xù)保持適當水化(如保持適量液體攝入)。由于磺胺藥在堿性尿液中較易溶解，故有些病人可能要設法使尿液堿化(如用碳酸氫鈉)。但如用更新問世、溶解度更大的藥物(如磺胺異惡唑)，可能即無必要。

磺胺藥偶可引起伴有乏尿和尿閉的中毒性腎變病而無晶體尿出現。腎小管壞死和壞死性血管炎是此型不良反應的病理表現。

腎功能不良者，磺胺藥必須慎用。治療期間應注意檢尿，細致的顯微鏡檢查和腎功能試驗皆不可少，腎功能障礙者尤甚。

肝臟：可能發(fā)生局灶性或彌漫性壞死及膽汁郁積性黃疸。肝功能不良者，對磺胺藥的結合效能減低，故雖予常用量亦可致中毒反應。

神經性：中樞神經系統(tǒng)受累的反應如頭痛、思睡、頭暈、精神抑郁。中外末梢神經炎、精神病、共濟失調、眩暈、耳鳴、驚厥等，亦偶有所聞。

胃腸道：食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等，都是磺胺藥治療期間的常見副作用。

代謝影響：磺胺藥能通過胎盤，而由母乳中排出。由于它們能與膽紅素競爭白蛋白結合部位，故臨近產期應用磺胺藥的母親所生嬰兒以及正服磺胺藥的母親喂養(yǎng)的新生兒，可因游離膽紅素水平增高而發(fā)生核黃疸。故臨近產期的妊婦和乳母應用磺胺藥，實欠穩(wěn)妥。2個月以下嬰兒，亦不應給予磺胺藥。

其他反應：磺胺藥化學結構與某些致甲狀腺腫物(goitrogens)和口服降血糖藥相似，故偶有引起甲狀腺腫和低血糖的報道。

藥物相互作用和對實驗室檢查的干擾

磺胺藥能使某些藥物由血漿白蛋白置換而出，或抑制其生體內轉化(biotransformation)，而使其藥理作用增強。如少數應用甲苯磺丁脲(tolbutamide;Orinase)及氯磺丙脲(chlorpropamide;Diabinese)的病人，有因應用抗菌性磺胺藥而發(fā)生低血糖的，故任何口服降血糖藥者，磺胺藥皆須慎用。另如應用香豆素類抗凝劑、甲氨蝶呤和苯妥英鈉的病人，磺胺藥亦須慎用，因亦有使這些藥物作用增強的報道。反之，磺胺藥亦可因其他藥物如保泰松(phenylbutazone;Butazolidin)、柳酸鹽、丙磺舒(probenecid;Benemid)作用而由血漿蛋白結合部位置換出，致使作用增劇的情況。

磺胺甲二唑(sulfamethizole;Thiosulfil Forte)與磺胺噻唑(sulfathiazole)與甲醛在尿中形成不溶性沉淀物，故磺胺藥(特別是溶解性差的)與烏洛托品化合物(如杏仁酸烏洛托品(methenamine mandelate;Mande-lamine)不可同時應用。

含PABA化合物和由PABA制取的局部麻醉藥(如普魯卡因[procain;Novocain])能直接抑制磺胺藥作用。

磺胺藥可使檢測尿中葡糖的Benedict氏試驗出現假陽性反應，還可使檢查尿蛋白的磺基水楊酸試驗呈假陽性反應。另據報道，磺胺異惡唑能干擾檢測尿膽原的Urobilistix試驗。

藥代動力學

系統(tǒng)應用的單項磺胺藥皆供口服。胃腸道外應用的制劑如磺胺異惡唑二乙醇胺鹽、磺胺嘧啶鈉皆甚罕用，已無上市。

吸收：系統(tǒng)應用的磺胺藥，口服后迅速吸收，主要是由小腸吸收的。估計游離(即未結合)磺胺藥在60～150mcg/ml區(qū)間，對大多數感染即為有效治療濃度。但因磺胺藥在尿中濃縮，故治療尿路感染所需血清水平可能比系統(tǒng)感染時要低?；前肺魍『突前芳锥虻难鍧舛忍?，加之排出迅速，故不能治療尿路以外的系統(tǒng)感染。

分布：所有磺胺藥，皆不同程度地與血漿蛋白可逆性結合。在體內分布甚廣，胸水、滑液、腹水和腦脊液中濃度，接近血清水平的80%?；前匪幯杆偻ㄟ^胎盤，出現在胎兒血液和羊水中。血液和組織中水平，與藥物的蛋白結合度及脂溶性有關。

代謝：磺胺藥在肝內通過乙?；蚺c葡糖醛酸結合而被不同程度代謝。兩種代謝途徑都可改變藥物在尿中的溶解性，這是排出的主要方式。乙酰化代謝物和很多結合酯皆無活性。

排出：未發(fā)生改變的活性磺胺藥及其代謝物，皆由腎排出。主要通過腎小球濾過，但腎小管回收和主動分泌可能也有一定作用。磺胺藥半衰期即取決于腎排出速率。一般說來，pKa值低的磺胺藥(如磺胺異惡唑)由尿中排出較快。尿液堿化能提高溶解度，促使其由尿排出。

磺胺藥可按其在體內作用時間分為短效、中效和長效3類。但長效磺胺藥美國已無單項制劑出售，因可引起過敏反應如Stevens-Johnson氏綜合征。

短效磺胺藥 磺胺異惡唑、磺胺甲二唑和磺胺西汀都是短效磺胺，消除半衰期4～7小時?；前芳锥蚝突前肺魍≈饕栽斡赡蚺懦觯谀蛑猩跻兹芙??；前樊悙哼蛞砸阴；?30%)和游離藥兩種形式排出，二者都易溶于尿。

磺胺嘧啶雖亦劃入短效類，但其半衰期實為17小時。本品部分乙?；?。與其他系統(tǒng)性磺胺藥不同，尿中溶解度不盡如人意，患者須保持良好水合情況(成人每日尿量不少于1，500ml)，以防形成結晶(見不良反應和注意事項)。

其他短效磺胺藥如磺胺甲嘧啶(sulfamerazine)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)皆較難溶解，或抗感染作用不強，除與它藥配伍外，已罕應用。有一種以磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶與磺胺嘧啶配伍的短效合劑，即三磺嘧啶，尚有應用(見合劑中)。

中效磺胺藥 磺胺甲惡唑為一中效磺胺藥，半衰期10～12小時，能被部分乙?；?。本品所需用藥次數雖比磺胺異惡唑為少(每日2次而非4次)，但其乙?；x物在尿中溶解度則較低，故發(fā)生晶體尿的可能性稍大，患者應保持充分水合情況(成人每日尿量不少于1，500ml)。