63610-08-2 / 吲哚布芬的臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥

背景及概述^[1][2]

吲哚布芬是抗血小板聚集藥物，它能選擇的作用于循環(huán)的血小板，阻斷血栓形成，抑制血小板因子釋放而發(fā)揮抗血小板聚集作用，這種抑制是可逆的，不改變血漿參數(shù)，無損血小板功能，并使變異常的血小板功能恢復(fù)正常。它可使外周血管病變患者及間歇性跛行患者的微循環(huán)參數(shù)和行走距離明顯改善，在冠狀動(dòng)脈分流術(shù)及股動(dòng)脈分流術(shù)后預(yù)防在阻塞方面，與阿司匹林加潘生丁作用相當(dāng)；在血液透析時(shí)，它能顯著減少透析膜上的血小板沉積物，本品還可預(yù)防一過性缺血發(fā)作或輕度中風(fēng)后的繼發(fā)血栓形成。與同類藥物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水楊酸的2～5倍，較之有輕微持續(xù)時(shí)間更短的出 血時(shí)間。與噻氯匹定比，口服臨床療效無顯著差異，但吲哚布芬表現(xiàn)出良好的耐受性。

制備^[1]

文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了不少吲哚布芬的合成方法，比如：

現(xiàn)有技術(shù)1：高學(xué)民等在《抗凝藥吲哚布芬的合成》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1989，20 (11))公開了采用2－[4-(1,3-二氧代－2－異吲哚啉基]苯基丁酸在乙酸中加入鋅粉回流狀態(tài)下還原，收率為68.5％，這一收率是未經(jīng)過精制工藝，產(chǎn)品質(zhì)量不能符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。

現(xiàn)有技術(shù)2：鄭庚修等在《吲哚布芬的制備工藝》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，22(7)) 中公開了用鐵粉氫化還原2-(4-硝基苯基)丁酸，收率為81％。這一氫化獲得的產(chǎn)物后序處理復(fù)雜，比如需要醋酸洗滌鐵泥，如果在產(chǎn)業(yè)中，還需要用丙酮提取濾渣中的產(chǎn)物，并需要趁熱抽濾，增加引入新溶劑的風(fēng)險(xiǎn)，并對設(shè)備和人員提出更高的技術(shù)要求；此文獻(xiàn)還公開了 2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸在乙醚中加鋅粉通氯化氫氣體還原，使用乙醇-石油醚體系重結(jié)晶后，收率為84％。乙醚、石油醚等易燃危險(xiǎn)不適合于工業(yè)應(yīng)用。且這一收率是未經(jīng)過精制工藝，產(chǎn)品質(zhì)量不能符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。這一還原反應(yīng)后序需要活性炭提純 精制，若再經(jīng)精制，其收率將下降至60～65％。

以上兩份現(xiàn)有技術(shù)均為實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝，為了獲得符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的吲哚布芬，還需后處理，這兩份現(xiàn)有技術(shù)的后處理都較復(fù)雜，不適合于工業(yè)化。此外，若按此工藝放大至公斤級別，由于反應(yīng)過程的不可控和反應(yīng)物料的量級變化，收率和質(zhì)量都會(huì)出現(xiàn)明顯的下降。

現(xiàn)有技術(shù)3：發(fā)明專利《一種亞酰胺還原制備方法》(申請?zhí)?01010241987.8)公開了以二氧六環(huán)類溶劑替換乙醚作為反應(yīng)溶劑，可以很好的將2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚 啉基]苯基丁酸還原成吲哚布芬。這一方法的收率僅為64％。同時(shí)二氧六環(huán)是二類溶劑，具有毒性大、溶殘?zhí)幚黼y度大等技術(shù)難點(diǎn)，也非常不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此目前急需一種工藝簡單、收率高且適宜于工業(yè)化的吲哚布芬的制備方法。

CN201310729046.2提供一種吲哚布芬的生產(chǎn)方法，具體步驟如下：3.92g(0.02mo1)鄰氰基芐基溴和(0.02mo1)2-(4-氨基苯基)丁酸溶于80ml99.9%乙醇中，回流6h，減壓濃縮至約30ml后，將其傾入約400ml乙醚中，分離出的固體用乙醇和乙醚重結(jié)晶，得2-[4-(1-亞氨基-2-異吲哚啉基) 苯基]丁酸，收率80%，將其溶于60ml95%乙醇后，加到6.9lg(0.05mo1)碳酸鉀溶于50ml水的溶液，回流12h后得澄清溶液，減壓蒸去乙醇，過濾除去不溶物，濾液用8%的鹽酸(約30ml)酸化，過濾析出的沉淀，依次用80ml水、15ml8%鹽 酸和40ml水洗，再用95%乙醇重結(jié)晶，得吲哚布芬。

本發(fā)明的有益效果是：所述的一種吲哚布芬的生產(chǎn)方法，其生產(chǎn)成本低，制造方便簡單。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

吲哚布芬用于動(dòng)脈硬化所致的缺血性心、腦血管和周圍血管疾病，靜脈血栓形成、血脂代謝障礙等；也可用于體外循環(huán)手術(shù)時(shí)防止血栓形成。

用法用量^[2]

口服，每日2次，每次100-200mg，飯后口服。65歲以上老年患者及腎功能不全患者每天以100-200mg為宜。

不良反應(yīng)^[2]

常見消化不良、腹痛、便秘、皮膚過敏反應(yīng)、齒齦出血等。如出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚過敏立即停藥。

藥物相互作用^[2]

應(yīng)避免與其它抗凝血藥或阿司匹林等同時(shí)服用。

注意事項(xiàng)^[2]

有胃腸道活動(dòng)性病變者慎用，使用非甾體抗炎藥的患者慎用。

主要參考資料

[1] CN201710088477.3 制備吲哚布芬的方法

[2] 吲哚布芬片說明書