65365-28-8 / D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的應(yīng)用

背景及概述^[1]

D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽為氨基酸類(lèi)衍生物，可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1-2]

D -脯氨酸甲酯鹽酸鹽制備如下：反應(yīng)瓶中加入250ml甲醇，0.5mol D -脯氨酸，攪拌，降溫至10℃，滴加氯化亞砜0.6mol(1.2eq)，滴加完畢升溫至70-80℃之間，回流狀態(tài)下保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)時(shí)間到，取樣檢測(cè)，原料反應(yīng)完，經(jīng)后處理得白色固體D -脯氨酸甲酯鹽酸鹽0.44mol，干燥失重0.18％，純度98.2％，產(chǎn)率為88.0％。

應(yīng)用^[1-2]

1）D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽可用作醫(yī)藥合成中間體可用于制備R-二苯基脯氨醇：在D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)瓶中投入四氫呋喃250ml，2.0mol(5eq)鎂屑，滴加溴苯2.0mol(5eq)，滴加完畢，保溫回流2h，回流時(shí)間到，降溫至40-50℃之間。在另外一個(gè)反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃200ml，上步粗品0.4mol，再將制得的格氏試劑滴入反應(yīng)瓶中，滴加完畢，保溫反應(yīng)2h，取樣檢測(cè)，反應(yīng)合格，經(jīng)后處理脫色制得白色固體0.328mol，純度99.3％，干燥失重0.18％，產(chǎn)率為82.0％。

2）制備D -脯氨酰胺。將D -脯氨酸甲酯鹽酸鹽溶于甲醇400L，攪拌冷卻至0～10℃，開(kāi)始通入氨氣反應(yīng)，控溫15～20℃，反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸干甲醇。加入二氯甲烷700L攪拌溶解，冷卻至0～10℃。開(kāi)始滴加濃的氫氧化鉀溶液(75kg溶于45kg水中)抽干，滴畢，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽。濾液分層，水層再用二氯甲烷提取兩次，每次250L。合并有機(jī)層，減壓蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯，繼續(xù)減壓蒸干。加入乙酸乙酯440L加熱溶清，活性炭脫色，熱過(guò)濾，冷卻至0～5℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過(guò)濾，烘箱45℃左右減壓干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-脯氨酰胺84.3kg，產(chǎn)率85.0％。產(chǎn)品純度(HPLC)：99.8％；滴定含量：99.5％；D-脯氨酰胺：0.3％(GC)。

主要參考資料

[1]CN201710331151.9一種R-二苯基脯氨醇的制備方法

[2]CN201110071152.7一種精制脯氨酰胺的方法