67911-21-1 / 卡龍酸酐的制備方法

背景及概述^[1]

卡龍酸酐又叫6，6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮，是一種醫(yī)藥中間體，主要作為口服丙型肝炎蛋白酶抑制劑Boceprevir的合成。Boceprevir是沒改過先靈葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

龍酸酐的合成方法，該方法包括以下步驟：

A、將136g3-蒈烯和1.36g十六烷基硫酸鈉放入反應(yīng)器中，加2370g水，開啟攪拌，并控制所述反應(yīng)器內(nèi)的溫度為5℃，加入474g高錳酸鉀保溫反應(yīng)15小時(shí)；其中，該高錳酸鉀的加入時(shí)間控制在3小時(shí)以內(nèi)；

B、將A步驟反應(yīng)制得的物料進(jìn)行抽濾，收集濾液和濾餅，將所述濾餅用水洗滌1次，收集洗滌液，并與所述濾液混合，制得混合液；

C、調(diào)節(jié)B步驟制得的混合液的pH值至10，然后用苯萃取2次，收集水層；其中，每次萃取，苯的用量為所述混合液體積的四分之一；

D、調(diào)節(jié)C步驟制得的水層的pH值至2，然后先濃縮至開始有晶體析出，接著再放入鼓風(fēng)干燥箱中，在90℃下干燥2小時(shí)，取出，過濾，得到中間產(chǎn)物；

E、將D步驟制得的中間產(chǎn)物用水洗滌1次，烘干，并與其4倍摩爾比的醋酸酐以及其0.5倍摩爾比的醋酸酐醋酸鈉混合，然后先升溫至150℃，反應(yīng)15小時(shí)，接著再降溫至60℃，抽真空除去溶劑，接著再加入其2倍質(zhì)量的甲苯和其2倍質(zhì)量的石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，過濾。

經(jīng)檢測(cè)，龍酸酐的得率為40%，純度為90%。

報(bào)道二、

步驟1：在500mL燒瓶中加入200g乙酸乙酯，再投入二氯菊酸乙酯94.8g(0.4mol)，降 溫到-5℃，以2L/min的流量開始通入體積濃度3％的臭氧(余量為空氣，下同)進(jìn)行反應(yīng)， 反應(yīng)過程中通過氣譜進(jìn)行中控分析原料，待二氯菊酸乙酯轉(zhuǎn)化率大于99％后，停止通臭氧。 反應(yīng)結(jié)束后加入水，對(duì)油層進(jìn)行水洗分層，洗滌2次，每次100ml水，洗滌結(jié)束后旋蒸濃縮 油層將溶劑脫凈，然后向殘留的反應(yīng)結(jié)束物料中滴加30％液堿70g進(jìn)行皂化反應(yīng)，此時(shí)PH 大于12，在溫度50-60℃之間保溫反應(yīng)2hr，然后向反應(yīng)液中滴加30％鹽酸酸化反應(yīng)，直至 pH值到1～2，控制反應(yīng)溫度40-50℃，保溫反應(yīng)1hr。降至室溫后用甲基叔丁基醚進(jìn)行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的有機(jī)層溶液，50mmHg真空下旋蒸除去溶劑濃縮得到 3，3-二甲基-1，2-環(huán)丙烷二羧酸57.3g，GC歸一含量98.2％，摩爾收率約84％。

步驟2：向反應(yīng)瓶中投入3，3-二甲基-1，2-環(huán)丙烷二羧酸50g，然后投入醋酸酐30g和醋酸鈉0.5g，后升溫至170度進(jìn)行反應(yīng)，升溫過程脫去部分反應(yīng)生成的醋酸和醋酸酐，待反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50-70℃，負(fù)壓進(jìn)行脫溶得到產(chǎn)品37.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到6，6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮33.2g，歸一含量99.6％，收率 74.8％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201410423672.3 卡龍酸酐的合成方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201110442108.2 一種合成卡龍酸酐的新方法