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唑尼沙胺原本是一種抗癲癇藥。早在2009年，日本將其作為抗PD藥物上市，成為左旋多巴治療的輔助藥物。在2004-2015年的4項(xiàng)安慰劑對照的隨機(jī)試驗(yàn)中，唑尼沙胺可改善運(yùn)動癥狀和療效減退現(xiàn)象，降低運(yùn)動并發(fā)癥和精神類癥狀的發(fā)生率。唑尼沙胺對PD的作用機(jī)理尚不明確。有研究報道認(rèn)為，唑尼沙胺通過在多巴胺能系統(tǒng)中激活多巴胺合成和釋放，抑制單胺氧化酶B8，同時在非多巴胺能系統(tǒng)中阻滯鈉通道和T型鈣通道等途徑發(fā)揮作用。
圖1. （來源：https://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/）
CFDA批準(zhǔn)的唑尼沙胺藥物制劑
唑尼沙胺與左旋多巴合并治療DLB帕金森綜合征：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲2期研究
（來源：Murata M , Odawara T , Hasegawa K , et al. Adjunct zonisamide to levodopa for DLB parkinsonism: A randomized, double-blind phase 2 study[J]. Neurology, 2018 ;90(8):e664-e672.）
圖2. 文獻(xiàn)原文標(biāo)題截圖
先前的研究已經(jīng)表明，唑尼沙胺可改善DLB患者的帕金森綜合征并減輕照料者的負(fù)擔(dān)，同時不會加重認(rèn)知功能損傷或行為或心理癥狀。因此，在假設(shè)唑尼沙胺對DLB患者的帕金森綜合征有效且不會導(dǎo)致精神癥狀惡化的前提下，進(jìn)行了2期安慰劑對照，隨機(jī)，雙盲研究，以探討唑尼沙胺作為左旋多巴治療路易體癡呆（DLB）患者帕金森病的輔助藥物的療效和安全性。
本研究包括導(dǎo)入期（安慰劑，4周）和治療期（安慰劑或唑尼沙胺25或50 mg，每天一次，12周）。診斷為DLB的門診患者即符合納入條件。主要終點(diǎn)是第12周時帕金森綜合疾病評分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）第III部分總分與基線值對比的變化量。次要終點(diǎn)包括對認(rèn)知功能，癡呆行為，心理癥狀，護(hù)理人員負(fù)擔(dān)以及UPDRS中其他內(nèi)容的評估。
共有158例DLB患者參與了實(shí)驗(yàn)。治療期間中止21例，最終完成治療137例。唑尼沙胺50 mg組與安慰劑組相比，在12周時UPDRS第III部分總評分的改善明顯更大（組間差異-4.1；95％置信區(qū)間-6.8至-1.4；p = 0.003）。唑尼沙胺不會加重認(rèn)知功能，癡呆患者行為，心理癥狀或護(hù)理人員負(fù)擔(dān)加重。唑尼沙胺50 mg組的不良事件總發(fā)生率高于25 mg組和安慰劑組（分別為65.3％，43.1％和50.0％）。各組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。
（來源同圖2）
圖3. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及患者分配
（來源同圖2）
圖4. 第12周UPDRS第3部分總分變化（與初始基線相比）
（來源同圖2）
圖5. UPDRS第3部分總分的時間變化（與初始基線相比）
唑尼沙胺在作為左旋多巴輔助劑的使用過程中，可以有效改善DLB伴發(fā)的帕金森綜合征，且不會加重認(rèn)知功能障礙或精神癥狀。
多巴胺能藥物的使用對DLB患者有加劇精神癥狀的風(fēng)險。盡管臨床上可以通過聯(lián)合使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來合理規(guī)避，但這種風(fēng)險的存在大大限制了多巴胺能藥物對DLB患者運(yùn)動癥狀的治療。唑尼沙胺作為一種抗癲癇藥，在治療和改善PD相關(guān)的運(yùn)動癥狀和疲勞等方面表現(xiàn)出良好的療效。雖然藥理學(xué)機(jī)制尚不明確，但在臨床試驗(yàn)中左旋多巴與唑尼沙胺的聯(lián)合使用可以在不加重精神癥狀的情況下改善DLB的運(yùn)動癥狀，意味著唑尼沙胺作為輔助劑對于治療DLB患者的帕金森綜合征是安全且有效的。
1. Murata M , Odawara T , Hasegawa K , et al. Adjunct zonisamide to levodopa for DLB parkinsonism: A randomized, double-blind phase 2 study[J]. Neurology, 2018 ;90(8):e664-e672.