70-00-8/三氟胸苷藥理作用

背景及概述^[1][2]

三氟胸苷(F3TDR，trifluorothymidine)是1962年報道的抗腫瘤化合物，有體內(nèi)、體外抗單純皰疹和痘病毒作用，臨床滴眼治療皰疹性角膜炎有效，已得公認(rèn)，有商品。三氟胸苷是胸苷和碘苷的類似物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性較碘苷好。三氟胸苷在組織培養(yǎng)內(nèi)抑制皰疹病毒和痘病毒，對家兔單純皰疹和痘病毒角膜炎，滴用三氟胸苷水溶液治療有效，與碘苷無交叉耐藥性。三氟胸苷作用機理主要是摻入病毒DNA，影響病毒m-RNA的轉(zhuǎn)錄，合成無感染性的缺損病毒。三氟胸苷在細(xì)胞內(nèi)被病毒或細(xì)胞的胸苷激酶磷酸化，抑制脫氧胸苷激酶、胸苷酸合成酶及皰疹病毒和細(xì)胞的DNA多聚酶，病毒比細(xì)胞敏感，故選擇性比碘苷好，但對細(xì)胞仍有毒性。三氟胸苷有致畸胎和免疫抑制反應(yīng)，故不能全身用藥。臨床用水溶液滴眼治療較嚴(yán)重的潰瘍性皰疹病毒角膜炎，療效優(yōu)于碘苷，對碘苷耐藥的皰疹病毒對三氟胸苷仍敏感，但不能抑制皰疹病毒的潛伏感染和控制復(fù)發(fā)。

結(jié)構(gòu)

藥理作用 ^[2-3]

三氟胸苷(FTD)是一種將胸苷的5位甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物，如結(jié)構(gòu)式I所示，可直接嵌入DNA，干擾DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。FTD與臨床中廣泛使用的氟尿嘧啶(FU)系抗腫瘤劑不同，不作用于RNA，而是利用細(xì)胞內(nèi)胸苷激酶磷酸化，形成單磷酸化體三氟胸苷單磷酸酯(F3TMP)。該F3TMP與胸苷酸合成酶(TS)結(jié)合，表現(xiàn)出DNA合成抑制作用。臨床廣泛使用的FU系抗腫瘤劑的主要作用被認(rèn)為是TS抑制，但已了解到，近年，存在對FU系抗腫瘤劑感受性低的患者。反之，F(xiàn)TD被摻入DNA，因此，F(xiàn)TD的抗腫瘤效果與FU系抗腫瘤劑能夠區(qū)別，而被認(rèn)為是可以克服上述問題的臨床上有效的抗腫瘤劑。

FTD在1970年代嘗試用于臨床試驗，但被指出在靜脈給藥時，F(xiàn)TD本身存在如下問題：生物體內(nèi)的胸苷磷酸化酶(TP)導(dǎo)致的FTD分解和由此引致的血液中的FTD的半衰期縮短至非常短的時間約12分鐘。另外，通過每隔3小時靜脈給藥，可觀察到患者中的腫瘤縮小效果，但該給藥方式不僅在通用上存在問題，而且還發(fā)現(xiàn)血液毒性和消化道毒性，另外，即使是發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小的患者，也并不一定有望延長壽命的問題等。

有研究開發(fā)一種含三氟胸苷（FTD）和鹽酸替比嘧啶（TPI）的藥物組合物，含有FTD與TPI的組合物的已上市制劑有薄膜包衣片劑，F(xiàn)TD與TPI在制劑中的含量分別為12.5％和5.9％。鹽酸替比嘧啶(Tipiracilhydrochloride，或稱TPI、鹽酸替吡嘧啶)，化學(xué)名為5-氯-6-(1-(2-亞氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽，如結(jié)構(gòu)式II所示，是一種胸苷磷酸化酶抑制劑，能夠通過抑制參與降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶來維持三氟胸苷的血藥濃度。三氟胸苷(FTD)與鹽酸替比嘧啶(TPI)相結(jié)合的藥物組合物是一種復(fù)方制劑，目前在日本已被批準(zhǔn)用于治療不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者。在利用胸苷酸生成抑制作用和向DNA中攝入導(dǎo)致的DNA合成抑制作用來發(fā)揮抗腫瘤效果的FTD中，配合具有胸苷磷酸化酶抑制作用的TPI，由此抑制FTD在生物體內(nèi)的分解并增強了抗腫瘤效果的抗腫瘤劑。

主要參考資料

[1]中國醫(yī)學(xué)百科全書·十八藥物學(xué)與藥理學(xué)

[2]CN200680003211.4配合有α，α，α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制劑的抗癌劑[3]CN201510615098.6一種含三氟胸苷和鹽酸替比嘧啶的藥物組合物及制備方法