70458-92-3 / 培氟沙星的藥理作用與制備

背景及概述^[1][2]

培氟沙星是法國(guó)Roger Bellon 藥廠(chǎng)開(kāi)發(fā)的具有4-喹酮母核的第三代喹諾酮類(lèi)藥物，1985年上市，化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-( 4-甲哌嗪-1-基) -4-氧代-3-喹啉羧酸。其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，作用方式為抑制細(xì)菌DNA促旋酶，多重耐藥菌(包括院內(nèi)菌株)對(duì)培氟沙星無(wú)交叉耐藥性。培氟沙星對(duì)某些重癥感染的療效相當(dāng)或超過(guò)第三、四代頭孢菌素類(lèi)，新氨基糖苷類(lèi)抗生素和環(huán)丙沙星。

結(jié)構(gòu)

應(yīng)用^[3]

主要用于敏感菌所引起的嚴(yán)重感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、泌尿道感染、腸道感染、膽道感染、骨髓炎，及呼吸道、耳鼻喉科、婦科及皮膚的感染、麻風(fēng)病等。

藥理作用 ^[1]

培氟沙星為第三代喹諾酮類(lèi)中的優(yōu)良品種，為廣譜殺菌劑，具有很強(qiáng)的抗菌活性?？咕饔脵C(jī)理和抗菌譜同氟哌酸，但強(qiáng)于萘啶酸、吡哌酸。培氟沙星活性?xún)?yōu)于萘啶酸等早期喹諾酮類(lèi)藥物，還對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌(如葡萄球菌等，包括青霉素和頭孢菌素耐藥株)也具有活性。如同其他氟喹諾酮類(lèi)藥物一樣，培氟沙星對(duì)腸桿菌科細(xì)菌(大腸埃希氏菌，摩氏摩根氏菌，克雷伯氏菌，變形菌，普羅威登斯菌，沙雷氏菌，檸檬酸桿菌，哈夫尼亞菌，沙門(mén)氏菌，志賀氏菌)具有強(qiáng)活性。培氟沙星可抑制氣單胞菌、不動(dòng)桿菌和其它不發(fā)酵糖類(lèi)細(xì)菌生長(zhǎng)。80%以上銅綠假單胞菌對(duì)2～ 4mg /L的培氟沙星敏感。流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、克雷伯氏菌和其它呼吸道感染病原菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)對(duì)培氟沙星高度敏感。

培氟沙星也對(duì)空腸彎曲菌、幽門(mén)螺桿菌、淋病奈瑟氏菌球菌和金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶菌株)具有活性。肺炎鏈球菌，釀膿鏈球菌，草綠色鏈球菌以及B、C、D和G組鏈球菌對(duì)培氟沙星的敏感性較低。許多菌種的多重耐藥菌株對(duì)培氟沙星仍然敏感。不動(dòng)桿菌、陰道加德納氏菌、星狀諾卡氏菌和單核細(xì)胞增生利斯特氏菌對(duì)培氟沙星中度敏感或耐藥。大多數(shù)產(chǎn)芽孢和不產(chǎn)芽孢的厭氧菌(脆弱擬桿菌，產(chǎn)黑色素普雷沃氏菌，梭桿菌，真桿菌，韋榮氏球菌，消化鏈球菌，動(dòng)彎桿菌，梭菌)對(duì)培氟沙星耐藥。培氟沙星對(duì)細(xì)胞內(nèi)的微生物(如衣原體和枝原體)具有中度活性。此外，某些重感染的病原菌如布魯氏菌、耶爾森氏菌、弗朗西斯氏菌對(duì)培氟沙星高度敏感。

培氟沙星與氨基糖苷類(lèi)或β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的協(xié)同作用業(yè)經(jīng)實(shí)驗(yàn)性腹膜炎證實(shí)。接受培氟沙星單獨(dú)治療的腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌感染動(dòng)物，50% 以上分離出耐藥菌株；而接受培氟沙星與阿米卡星聯(lián)合治療的動(dòng)物，耐藥菌株的檢出率顯著降低。培氟沙星與許多抗生素聯(lián)用，很少發(fā)生拮抗作用，但體外實(shí)驗(yàn)顯示培氟沙星與四環(huán)素或氯霉素可發(fā)生拮抗作用。

體外實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)菌氟喹諾酮耐藥性的產(chǎn)生是自發(fā)性變異的結(jié)果。細(xì)菌與亞抑菌濃度的培氟沙星接觸后，耐藥性迅速產(chǎn)生并增強(qiáng)。細(xì)菌對(duì)某一種氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥后，通常對(duì)另一種氟喹諾酮類(lèi)藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，但細(xì)菌對(duì)早期喹諾酮類(lèi)藥物(如萘啶酸等)耐藥后，對(duì)培氟沙星和環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類(lèi)藥物仍然敏感。培氟沙星具有殺菌作用，其MBC與M IC接近或不超過(guò)2～ 4倍MIC。其體外活性?xún)H在細(xì)菌負(fù)荷量過(guò)高、pH低于5和存在二價(jià)陽(yáng)離子時(shí)才降低。

總之，培氟沙星的抗菌譜包括呼吸道、尿路、消化道等感染的主要病原菌； 由于對(duì)其它化學(xué)抗菌藥無(wú)交叉耐藥性，培氟沙星對(duì)多重耐藥性革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌具有活性。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

1）吸收：培氟沙星口服吸收迅速而完全，血藥濃度超過(guò)大多數(shù)病原菌臨床菌株的MIC，持續(xù)12h 以上，每天僅需口服1～ 2次。與環(huán)丙沙星、氧氟沙星和其它氟喹諾酮類(lèi)藥物比較，培氟沙星藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)是：具有長(zhǎng)效性，易于

通過(guò)血腦屏障，在腦組織中達(dá)到較高濃度。約90%口服劑量的培氟沙星在20min內(nèi)吸收，血藥峰濃度于1. 5h到達(dá)?？诜挽o脈滴注半衰期為10～ 12h。多次用藥可使半衰期延長(zhǎng)，Cmax升高和AUC等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。健康志愿者單劑靜脈滴注和口服培氟沙星200mg 后1h ，Cmax分別為5. 8± 1. 59和3. 63± 0. 9mg /L，t1 /2為11. 02± 2. 64和11. 69± 3. 59h，總清除率為148. 5± 47. 5和125. 7± 25. 7ml /min，AU C為56. 41± 17. 73和54. 6± 11. 2mg· h /L。靜脈滴注培氟沙星400mg ，每天2次，Cmax為9. 55± 1. 63mg /L，t1 /2為13. 93± 3. 58h，AUC為171. 71±

88. 79mg· h /L，12h 血藥濃度為4. 22± 1. 52mg /L即超過(guò)單劑注射2倍以上。

2）組織分布及代謝：培氟沙星的血清蛋白結(jié)合率為20% ～ 30% ，不管是口服還是靜脈滴注均易于透入骨組織、皮膚、皮下組織、創(chuàng)傷分泌物、腹膜和胸膜滲液、胰液、膽汁、前列腺組織和眼組織等各種器官和組織。培氟沙星在腦脊液和腦組織中達(dá)到較高濃度是有效防治神經(jīng)系統(tǒng)感染的基礎(chǔ)。

培氟沙星較氧氟沙星和環(huán)丙沙星易于透過(guò)血腦屏障?；颊叻謩e口服相近劑量的培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星，炎癥性和非炎癥性腦脊液中培氟沙星的濃度超過(guò)氧氟沙星和環(huán)丙沙星20%～ 35%。多次口服大劑量( 800mg )培氟沙星，C_max為20. 2mg /L，腦脊液中的藥物濃度為10. 7mg /L，持續(xù)12h以上。在治療過(guò)程中，腦脊液和腦組織中的藥物濃度超過(guò)腦膜炎和腦膿腫大多數(shù)病原菌的M IC。培氟沙星易于透入心肌組織。單劑靜脈滴注培氟沙星800mg 后，8、12和24h 心肌內(nèi)藥物濃度分別為7. 3、4. 64 和2. 23mg /g。單劑靜脈滴注培氟沙星800mg 后，24h 心臟瓣膜組織中的藥物濃度與血藥濃度的比值為0. 8～ 1. 33，心肌組織中的藥物濃度與血藥濃度的比值為1. 7～ 4。培氟沙星也易于透入骨組織。培氟沙星1g 靜脈滴注，48h 后改為口服1g /d，療程7d?？诜喾承呛?8h骨組織中的藥物濃度為3～ 10mg /kg。培氟沙星在前列腺組織、腎組織中的濃度超過(guò)血藥濃度10倍。此藥還分布于子宮肌、卵巢和輸卵管。

3）排泄：培氟沙星主要通過(guò)腎外機(jī)制在72h內(nèi)自體內(nèi)排出?？偳宄蕿?10～ 130ml /min時(shí)，腎清除率僅為12～ 20ml /min。培氟沙星在體內(nèi)代謝，主要代謝產(chǎn)物是N -氧化培氟沙星和去甲基培氟沙星(諾氟沙星)；此外，在尿中還發(fā)現(xiàn)氧代諾氟沙星，氧代培氟沙星和微量葡萄糖醛酸培氟沙星。20% 代謝產(chǎn)物是具有較高抗菌活性的諾氟沙星。25% 培氟沙星自糞排泄。在膽汁中可檢出有效抗菌濃度的培氟沙星。靜脈滴注培氟沙星800mg 后12、12～ 24、24～ 48h 的血藥濃度分別為13. 9～ 73. 7、7. 1～ 18. 9和2. 9～ 6. 1mg /L，顯示有效濃度持續(xù)24～ 48h。在腎功能減退時(shí)，培氟沙星藥物動(dòng)力學(xué)的變化不大。只有在嚴(yán)重腎功能減退時(shí)半衰期才延長(zhǎng)至15h，需調(diào)整藥物劑量。由于培氟沙星透析率低( 23% ) ，即使透析期間也不必調(diào)整劑量。對(duì)具有黃疸和腹水患者，培氟沙星常用劑量的間隔時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至36～ 48h。

注意事項(xiàng)^[3]

1) 對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物過(guò)敏者、孕婦、哺乳期婦女及兒童禁用。嚴(yán)重肝功能不全者應(yīng)慎用，必要時(shí)可延長(zhǎng)用藥間隙時(shí)間。

(2) 因?qū)ξ改c道刺激性較大，故應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用。

(3) 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用，嚴(yán)重肝功能損害者用量應(yīng)酌減。

制備 ^[2]

將固體甲醛加入反應(yīng)釜，在攪拌下加入甲酸，后將諾氟沙星分批加入，待放熱反應(yīng)結(jié)束后緩慢升溫至70℃并維持回流1~2h，升溫至90~95℃并維持回流約6h；然后減壓蒸出殘余甲酸、甲醛并加水蒸餾1-8次，加入83%乙醇溶液溶劑后，再加入甲磺酸，升溫至70~75℃回流1h，降溫至0~5℃，過(guò)濾，然后將產(chǎn)物在83%乙醇溶液中重結(jié)晶得到精制甲磺酸培氟沙星水合物。

主要參考資料

[1] 培氟沙星在目前抗菌療法中的地位

[2] CN201210317266.X一種甲磺酸培氟沙星的制備方法

[3] 常用新藥手冊(cè)

[4] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[5] 口腔臨床藥物手冊(cè)