71-58-9 / 安宮黃體酮的制備

背景及概述^[1-2]

安宮黃體酮，中文別名醋酸甲羥孕酮、甲羥孕酮醋酸酯、甲羥孕酮酯、乙酸羥甲孕酮、甲孕酮等，是一種重要的激素類藥物，主要用于痛經(jīng)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌及腎癌等，大劑量可用作長效避孕針。除此之外，安宮黃體酮的作用還體現(xiàn)在月經(jīng)來潮因子宮內(nèi)膜失去雌激素和孕激素的支持發(fā)生脫落后，能繼續(xù)人為地補充雌激素或孕激素特別是孕激素，使無援的子宮內(nèi)膜繼續(xù)得到支持，保持繼續(xù)增厚的水平，這樣子宮內(nèi)膜牢固地生長在子宮壁上，為受精卵植入作好了準備，實現(xiàn)了推遲月經(jīng)的目的。

現(xiàn)階段，國內(nèi)大多數(shù)公司采用傳統(tǒng)的安宮黃體酮氫化工藝：以DMF為溶劑，以6-亞甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3，20-二酮-17-醋酸酯為原料，在鈀碳催化作用下和環(huán)己烯進行反應，然后經(jīng)過鹽酸轉位得到安宮黃體酮粗品。近年來，由于產(chǎn)品質量標準的提高，對安宮黃體酮中的雜質F(EP標準)控制越來越嚴，而該工藝生產(chǎn)的安宮黃體酮粗品雜質F含量較高(USP38要求雜質F≤0.5％，該生產(chǎn)工藝雜質F均>；0.5％)，且雜質F不能經(jīng)過精制去除，必須經(jīng)過醚化反應和水解反應才能去除，從而限制了安宮黃體酮的總收率。此外，該工藝產(chǎn)生的化學污染物較多。

應用^[3]

用其長效避孕針注射1次可避孕3個月；與硅橡膠混合制成陰道環(huán)或宮內(nèi)避孕器，可保持避孕1～3年；此外，本藥還用于治療痛經(jīng)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)、習慣流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥等。

聯(lián)合用藥^[4-6]

目前安宮黃體酮常與其他藥物聯(lián)合使用。

1)宮腔鏡手術治療宮腔粘連的患者輔以補佳樂聯(lián)合安宮黃體酮治療。

選取宮腔粘連患者140例，隨機分為對照組和觀察組。對照組患者單純使用宮腔鏡手術進行治療。觀察組患者在對照組治療基礎上給予補佳樂聯(lián)合安宮黃體酮治療。比較兩組患者治療效果。結果治療后觀察組患者痊愈率、總有效率以及內(nèi)膜厚度均明顯高于對照組(P<0.05)。兩組患者肝、腎功能治療后與治療前比較均無明顯改變。結論對宮腔鏡手術治療宮腔粘連的患者輔以補佳樂聯(lián)合安宮黃體酮進行治療在保證患者安全的情況下可以有效改善治療效果，有著積極的臨床意義。

2）安宮黃體酮聯(lián)合抗生素治療子宮內(nèi)膜炎。

98例子宮內(nèi)膜炎患者，根據(jù)不同的藥物治療方式分為對照組和觀察組，每組49例。觀察組患者采用抗生素聯(lián)合安宮黃體酮治療，對照組患者單純進行抗生素治療，對兩組患者藥物治療效果進行比較。結果觀察組患者臨床治療的總有效率為97.96%，對照組患者為85.71%，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者不良反應發(fā)生率為2.04%，低于對照組患者的14.29%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論安宮黃體酮聯(lián)合抗生素治療子宮內(nèi)膜炎效果顯著，可在臨床推廣應用。

3）非司酮與安宮黃體酮在治療女性圍絕經(jīng)時期出現(xiàn)的功血療效，對比兩種藥物治療效果，為臨床提供治療依據(jù)。

選擇2008年10月至2010年10月收治的90例圍絕經(jīng)期性功血的患者隨機分為治療組和對照組，每組45例，治療組給予患者米非司酮，對照組給予患者安宮黃體酮，2組患者治療3個月為1個療程。結果治療組12例進入絕經(jīng)期，24例的月經(jīng)次數(shù)和經(jīng)量減少，7例轉為正常的周期，總有效率為95.6%。對照組4例順利進入到絕經(jīng)期，9例月經(jīng)次數(shù)和經(jīng)量降低，21例治療后月經(jīng)轉為正常的周期，總有效率為75.6%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論通過本組研究表明，對于女性圍絕經(jīng)期功血的治療方法，米非司酮治療疾病的療效要明顯的優(yōu)于安宮黃體酮的療效，值得臨床中推廣應用。

制備^[2]

一種安宮黃體酮的制備方法，包括以下步驟：

S1：將6-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17α-醋酸酯20g，甲醇200ml，環(huán)己烯5g，5％鈀碳1.5g投入到250ml的三口燒瓶中，升溫至64-65℃之間反應5小時，取樣HPLC監(jiān)控反應，反應完全后將反應液中鈀碳進行過濾回收；

S2：待反應液溫度降溫至50℃以下后，加入8ml鹽酸，在40-50℃之間保溫反應3小時。保溫完畢后，用碳酸氫鈉飽和溶液調節(jié)反應液pH＝6-7，然后常壓濃縮至糊狀時，將燒瓶內(nèi)的溫度降溫至20℃以下，將物料進行過濾、水洗和烘干得到安宮黃體酮粗品19g；

S3：以甲醇和二氯甲烷的混合溶劑進行重結晶，得到安宮黃體酮精品17.8g，總收率為86％，雜質F含量為0.38％。

主要參考資料

[1] 腫瘤轉移學

[2] CN201710786651.1一種安宮黃體酮的制備方法

[3] 新編實用醫(yī)學詞典

[4] 補佳樂聯(lián)合安宮黃體酮片配合宮腔鏡手術治療宮腔粘連的臨床研究

[5] 安宮黃體酮聯(lián)合抗生素治療子宮內(nèi)膜炎的效果觀察

[6] 米非司酮與安宮黃體酮治療圍絕經(jīng)期功血的療效觀察