71610-00-9 / 三尖杉寧堿的應(yīng)用

概述^[1]

紫杉烷類化合物具有微管蛋白穩(wěn)定作用，其中最具代表性的紫杉醇和多烯紫杉醇對(duì)卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出良好的治療效果。然而，這兩種藥物易產(chǎn)生耐藥性的缺陷限制了它們的臨床應(yīng)用。尋找具有抗耐藥活性的紫杉烷類衍生物正逐漸成為抗癌藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。三尖杉寧堿(oClnPoudnl)為紫杉醇類似物，其抗癌譜與紫杉醇相近，也可用于合成紫杉醇。三尖杉寧堿是紅豆杉中含有的一種天然紫杉烷類物質(zhì)，它們是制備半合成紫杉醇的起始原料或前體，兩種物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，只是側(cè)鏈N位略有不同，它是天然存在于紅豆杉中，其含量遠(yuǎn)高于紫杉醇。

制備^[2]

(1)10-DABⅢ的提取：

將曼地亞紅豆杉枝葉進(jìn)行陰干然后粉碎至0.1mm，就制得紅豆杉粉末；將紅豆杉粉末的質(zhì)量(kg)∶10-DABⅢ提取劑(即水)的體積(L)之比為1∶5的比例，向紅豆杉粉末中10-DABⅢ提取劑，然后在超聲頻率為20KHz的超聲波作用下進(jìn)行超聲提取，提取液經(jīng)過(guò)超聲提取罐下的濾板進(jìn)行過(guò)濾后進(jìn)入轉(zhuǎn)速為6000r/min的管式離心機(jī)中進(jìn)行離心，得到離心清液和沉降物，沉降物作為廢渣處理，離心清液進(jìn)入裝有AB-8的大孔樹(shù)脂柱中進(jìn)行吸附，經(jīng)過(guò)吸附后的溶液繼續(xù)進(jìn)入超聲提取罐中提取進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液和濾渣，濾液作為下一批料的提取劑，濾渣置于超聲提取罐中；吸附后的樹(shù)脂柱待吸附飽和后用洗脫劑(即40％的甲醇)進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，樹(shù)脂用洗脫劑進(jìn)行脫附后重復(fù)利用，洗脫液進(jìn)行濃縮，得到10-DABⅢ浸膏和回收的洗脫劑，回收的洗脫劑循環(huán)利用，本實(shí)施例中，整個(gè)超聲提取的時(shí)間為2小時(shí)。

(2)紫杉醇和三尖杉寧堿的提取

按第(1)步制得的紅豆杉粉末的質(zhì)量(kg)∶紫杉醇提取劑(即20％的甲醇)的體積(L)之比為1∶5的比例，向第(1)步中裝有濾渣的超聲提取罐中加入紫杉醇提取劑，然后在超聲頻率為20KHz的超聲波作用下進(jìn)行超聲提取，提取液經(jīng)過(guò)超聲提取罐下的濾板進(jìn)行過(guò)濾后進(jìn)入轉(zhuǎn)速為6000r/min的管式離心機(jī)中進(jìn)行離心，得到離心清液和沉降物，沉降物作為廢渣處理，離心清液進(jìn)入裝有AB-8樹(shù)脂柱中進(jìn)行吸附，經(jīng)過(guò)吸附后的溶液進(jìn)入再次進(jìn)入超聲提取罐中提取后進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液和濾渣，濾液作為下一次提取的提取劑，濾渣作為廢渣處理；吸附后的樹(shù)脂柱待吸附飽和后用洗脫劑(即60％的甲醇)進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，樹(shù)脂用洗脫劑進(jìn)行脫附后重復(fù)利用，洗脫液進(jìn)行濃縮，得到含有紫杉醇、三尖杉寧堿浸膏和回收的洗脫劑，回收的洗脫劑循環(huán)利用，本實(shí)施例中，整個(gè)超聲處理的時(shí)間為2小時(shí)。

(3)浸膏的處理

將10-DABⅢ浸膏和紫杉醇、三尖杉寧堿浸膏用傳統(tǒng)純化方法純化即可得到紫杉醇、三尖杉寧堿和10-DABⅢ。

應(yīng)用^[3-4]

1)由紫杉醇副產(chǎn)物三尖杉寧堿合成紫杉醇，該方法簡(jiǎn)單、合成收率高，利用混合有機(jī)酸對(duì)三尖杉寧堿的N-丁烯鍵進(jìn)行修飾，混合有機(jī)酸對(duì)三尖杉寧堿的N-丁烯鍵進(jìn)行修飾，轉(zhuǎn)化收率高達(dá)90％以上；再用六甲基二硅氮烷對(duì)7位、2’位羥基進(jìn)行保護(hù)；經(jīng)過(guò)保護(hù)基保護(hù)的中間體再與苯甲酸在PPTS(吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽)的催化作用下反應(yīng)生成紫杉醇前體；最后，紫杉醇前體在弱酸條件下脫除保護(hù)基，得到紫杉醇粗品；紫杉醇粗品經(jīng)過(guò)二氯甲烷和正己烷結(jié)晶處理一次得到半成品，總體收率保證在80％以上，半成品再經(jīng)過(guò)一次柱層析及一次重結(jié)晶處理得到含量大于99％的成品；本發(fā)明方法從低成本、高收率、高質(zhì)量的角度出發(fā)，適合規(guī)?；a(chǎn)利用。

2)三尖杉寧堿水解制備10-脫乙酰基巴卡丁III，包括以下步驟：將三尖杉寧堿原料、堿和溶劑混合后在溫度為-10~90℃下攪拌反應(yīng)0.5~48小時(shí)，得到10-脫乙?；涂ǘII溶液；充分利用三尖杉寧堿和10-脫乙?；涂ǘII主體結(jié)構(gòu)相同的特性，通過(guò)三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII，該工藝簡(jiǎn)單，操作快捷、且成本較低，節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，適合工業(yè)生產(chǎn)，所得10-脫乙?；涂ǘII純度達(dá)99.8%以上，產(chǎn)率達(dá)到89.8%以上。該方法可廣泛應(yīng)用于不同純度的三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII，所生產(chǎn)的10-脫乙酰基巴卡丁III可用于紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽的合成原料，應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)用中。

主要參考資料

[1] 三尖杉寧堿衍生物的合成

[2] CN201610120547.4從紅豆杉中高效快速提取紫杉醇、三尖杉寧堿和10-DABⅢ的方法

[3] CN201910298134.9一種三尖杉寧堿合成紫杉醇的方法

[4] CN201610120996.9三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII的方法