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甲磺酸瑞波西汀(ReboxetineMesylate)是全球首次上市的新一代去甲腎上腺素再攝取抑制劑類(lèi)抗抑郁藥，在抑郁癥的治療中表現(xiàn)出很好的藥效和高耐受性。抑郁癥作為一種常見(jiàn)的精神疾患，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。在我國(guó)，隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日益加劇、人們工作生活節(jié)奏的加快及人口老齡化，抑郁癥患者正在不斷增加.國(guó)內(nèi)有關(guān)資料報(bào)道，我國(guó)至少有3 600萬(wàn)抑郁癥患者，因此抑郁癥的診斷和治療也日益為廣大的社區(qū)和初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生所重視，并普遍為廣大患者所接受.所以研究和開(kāi)發(fā)抗抑郁藥會(huì)越來(lái)越引起人們的高度關(guān)注。甲磺酸瑞波西汀由Pharmacia＆Upjohn公司開(kāi)發(fā)，于1997年8月在英國(guó)獲許上市.與其他抗抑郁藥相比，本品具有療效好，劑量小，副作用輕微的特點(diǎn)，該品種在我國(guó)被列入國(guó)家經(jīng)濟(jì)貿(mào)易委員會(huì)主編的《醫(yī)藥與制劑新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》(2002年版)，該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，上市商品是赤式的消旋體，其合成有一定的難度。
甲磺酸瑞波西汀是一個(gè)高度選擇性的強(qiáng)效去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它使 神經(jīng)突觸可利用的去甲腎上腺素增多并改善腎上腺素能(神經(jīng))傳導(dǎo)。對(duì)重癥抑郁癥療效佳，耐受性好，不良反應(yīng)少。
1.功能性抑郁
1）氟西汀難治性抑郁癥：給128 例成年重度抑郁障礙患者服氟西汀6~12 周以上，其中服40 mg / d 以上至少3 周，無(wú)效后不清洗就換用瑞波西汀4 mg、每天2 次，可增至10 mg /d，共治療8 周，治療1 周時(shí)17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)總分顯著改善且持續(xù)到第8 周，提示氟西汀足量無(wú)效的抑郁癥患者換用瑞波西汀可能有效。
2）不典型抑郁癥：不典型抑郁癥有多吃多睡、呆滯癱軟的特征。瑞波西汀可增強(qiáng)NE 能而抑制食欲、治療多吃，可增加喚醒而治療多睡和呆滯癱軟，故理論上對(duì)不典型抑郁癥可能有效。給43 例不典型抑郁癥患者隨機(jī)分配服氟西汀或瑞波西汀，治療8 周，發(fā)現(xiàn)兩藥有效率相似，但瑞波西汀組脫落率較高。
3）焦慮性抑郁：綜合分析了9 項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)瑞波西汀8~10 mg / d 組明顯比安慰藥組的HAMD 激越、焦慮和失眠因子改善率高，而激越或焦慮不良反應(yīng)發(fā)生率則相似，唯治療第1 周時(shí)失眠發(fā)生率明顯較高，但后來(lái)很少有失眠。
4）伴軀體疼痛的抑郁癥：NE 能抑制脊髓的疼痛信號(hào)傳入，而抑郁癥的NE 能不足，疼痛信號(hào)傳入增多，表現(xiàn)為軀體疼痛。瑞波西汀可增強(qiáng)NE 能，既治療抑郁又治療軀體疼痛。瑞波西汀對(duì)伴軀體疼痛的抑郁癥的療效，發(fā)現(xiàn)疼痛先緩解、抑郁后緩解，提示瑞波西汀治療抑郁癥的軀體疼痛有效。季節(jié)性情感障礙：季節(jié)性情感障礙是以每年秋冬抑郁、春夏心境正常或輕躁狂為特征。
5）老年抑郁癥：給160 例老年( 65~94 歲)重度抑郁障礙或心境惡劣患者服瑞波西汀，139 例完成6 周治療，104 例完成1 年治療，HAMD 總分6 周時(shí)由基線的24 分降至10 分，1 年時(shí)降至75 分； 25 例因不良反應(yīng)而脫落。
6）女性抑郁癥：在一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)，將抑郁癥患者分為4 組，即女性西酞普蘭組(25 例)、女性瑞波西汀組( 23 例)、男性西酞普蘭組( 19 例)、男性瑞波西汀組( 19 例)，治療8 周發(fā)現(xiàn)，女性的瑞波西汀組比西酞普蘭組有效率顯著降低，而男性的兩組則差異無(wú)顯著性，提示絕經(jīng)前婦女患者服瑞波西汀的效果不如西酞普蘭。
2. 器質(zhì)性抑郁
1）伴帕金森病的重度抑郁：此類(lèi)患者服瑞波西汀治療4 個(gè)月，HAMD 總分由( 17 ± 2.7 )分降至( 5.9 ± 2.4 )分，帕金森病評(píng)定量表分無(wú)顯著增加[ ( 18.0 ± 2.6 )分比( 18.0 ± 2.4 )分]，提示伴帕金森病的重度抑郁發(fā)作患者，瑞波西汀是首選治療藥物。
2）卒中后阻滯性抑郁：Rampello 等[ 19 ] ( 2005 年)在一項(xiàng)雙盲、安慰藥對(duì)照研究中給卒中后阻滯性抑郁患者服瑞波西汀4 mg，每日2 次，治療16 周，既安全又有效。
3）伴乳腺癌的重性抑郁：給伴乳腺癌的重性抑郁患者服瑞波西汀，治療8 周發(fā)現(xiàn)，17 項(xiàng)HAMD 總分、癌癥心理適應(yīng)量表的絕望和焦慮先占分顯著改善。
4）伴人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染的重度抑郁：)給20 例患者服瑞波西汀8 mg / d 治療12 周，75.00%的患者(15 例)完成試驗(yàn)，Montgomery -Asberg 抑郁量表總分均下降不低于50%，提示瑞波西汀治療伴HIV 感染的重度抑郁有效。
用法用量[3]
成人：抑郁癥患者口服給藥：初始劑量為一次4mg，一日 2次。3～4周后可根據(jù)需要增至一次4mg，一日3次。一日最 大劑量不應(yīng)超過(guò)12mg。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
瑞波西汀口服后吸收迅速，2h 達(dá)峰濃度，進(jìn)食后服用峰濃度延遲2~3h，生物利用度為95%。瑞波西汀與α1酸性糖蛋白結(jié)合率大于97%，老年人因肺炎等疾病導(dǎo)致血漿α1酸性糖蛋白濃度升高，血液中瑞波西汀結(jié)合濃度升高，游離濃度下降，故組織中瑞波西汀濃度降低，藥效低，腎清除率也低。瑞波西汀主要通過(guò)CYP3A4代謝，經(jīng)腎臟清除的小于10%，故肝、腎功能障礙者血漿藥物濃度增加，宜減半使用。成人瑞波西汀半衰期為12h，半衰期隨年齡增長(zhǎng)而增加老年人半衰期為15~24h，進(jìn)食后服用可因吸收減慢而延長(zhǎng)半衰期。年輕人服用瑞波西汀后有75%經(jīng)尿清除，老年人尚有其他途徑清除。在綜述中歸納了健康受試者單次口服瑞波西汀4mg 的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)范圍，峰濃度( Cmax) 為( 109 ± 34) ng /mL~(127 ± 27 ) ng /mL，達(dá)峰時(shí)間( Tmax) 為( 1.4 ± 1.0 ) h~( 2.4 ± 1.8 ) h，藥時(shí)曲線下面積( AUC0~∞ ) 為( 1 765 ± 477) ng·h /mL~( 2 197 ± 811 ) ng·h /mL，半衰期( t1 / 2) 為( 12.3 ± 2.1) h~( 15.1 ± 2.4) h，清除率( CF / F) 為( 1.99 ± 0.69) h～ (2.48 ± 0.96 ) L / h。
研究14名中國(guó)漢族健康男性受試者單次口服瑞波西汀4 mg 的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，Cmax 為( 116.91 ± 25.08 ) ng / mL，T max 為( 1.57 ± 0.62 ) h，AUC0~∞ 為( 2 145.37 ± 1 087.65) ng·h /mL，t1 / 2 為( 12.91 ± 3.32) h，CL / F為( 2.12 ± 0.85) L / h，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)值相當(dāng)。對(duì)亞洲人、黑人和高加索人各12例男性健康志愿者單次口服瑞波西汀4mg后藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了比較，認(rèn)為亞洲人和高加索人在Cmax，Tmax，t1/ 2 及AUC等方面無(wú)顯著性差異。
1 503例重癥抑郁癥 患者應(yīng)用本品8～10 mg/d，不良反應(yīng)發(fā)生率為64%，包括口干(22%)、便秘 (15%)、出汗(12%)、頭痛(11%)、失眠(11%)、惡心(8%)、頭暈(7%)、心動(dòng)過(guò)速(6%)。在另一用藥一年觀察中，本品不良反應(yīng)與安慰劑組無(wú)差別，不良反應(yīng)發(fā)生率為4%，安慰劑組 1%。
256例抑郁癥病人被 隨機(jī)分為本品4 mg，bid組和丙咪嗪每早50 mg、晚100 mg組，6周試驗(yàn)。3周后本品組劑量增加到10 mg/d，丙咪嗪組增加到200 mg/d，效果通過(guò)HAMD 打分。本品組平均減少HAMD 15.8 分，而丙咪嗪組為14.3分。這表明本品對(duì)嚴(yán)重的抑郁癥至少像丙咪嗪一樣有效。另一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，病人或者應(yīng)用本品，或者采用氟西汀，服用8周。兩種藥物都優(yōu)于安慰劑，本品組21例中有20例獲得改善，而氟西汀組21例中有12例改善。
1. 抗真菌藥酮康唑、氟康唑與本藥合用，可增加本藥的血藥濃度。
2. 本藥與單胺氧化酶抑制藥合用，可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性或5-羥色胺綜合征。兩者不應(yīng)合用，在停用MAOI至少2 周后才可使用本藥，停用本藥7日后月可使用MAOI。
3. 本藥與下列藥物合用有協(xié)同作用：選擇性5-羥色胺重吸收抑制藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、抗心律失常藥(普萘洛爾、阿普洛爾)、抗生素(紅霉素)、免疫抑制藥、降壓藥、美沙酮、利多卡因。
4. 本藥與氟西汀、勞拉西泮、奎尼丁合用，未見(jiàn)藥物相互作用。
禁用：青光眼、癲癇、驚厥患者、對(duì)本藥過(guò)敏者、前列腺增生引起的排尿困難、低血壓患者、心臟病及近期發(fā)生心血管意外事件患者、孕婦、哺乳婦女、嚴(yán)重肝腎功能不全患者。
雙相情感障礙患者慎用。兒童不宜使用。老年患者慎用。
以反式肉桂醇為原料，依次經(jīng)過(guò)環(huán)氧化，加成，酯化，氨化，酰胺化，合環(huán)，還原反應(yīng)得到成品甲磺酸瑞波西汀，改進(jìn)后，簡(jiǎn)化了工藝，減少了反應(yīng)時(shí)間，降低了成本，減少了有毒試劑的使用，提高了生產(chǎn)收率，總收率達(dá)20.7%，更適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[1] 甲磺酸瑞波西汀合成工藝改進(jìn)研究
[2] 抗抑郁藥物瑞波西汀的臨床應(yīng)用
[3] 最新藥物手冊(cè)
[4] 精神科常用藥物手冊(cè)