71989-31-6/Fmoc-L-脯氨酸的制備方法和應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

Fmoc-L-脯氨酸是一種氨基酸衍生物，可由L-脯氨酸與氯甲酸-9-芴基甲酯或9-芴甲基-N-琥珀酰亞胺基碳酸酯一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備新型抗抑郁候選藥物Rapastinel(GLYX-13)。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

向（S）-吡咯烷-2-羧酸（1 g，8.7 mmol）的1,4-二惡烷（4 mL）和H₂O（15 mL）溶液中加入K₂CO₃（3.24 g，23 mmol），然后在0°C下,加入氯甲酸-9-芴基甲酯（2.3 g，8.3 mmol）。 將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并用H₂O（10mL）處理。所得混合物用Et₂O（2×20mL）萃取。 將水相用HCl（1 M）酸化至pH = 2-3。并用DCM（3 x 50 mL）萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na₂SO₄干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物,為白色固體，產(chǎn)率（2.8g，95％）。MS: 338 (M+1)+.

報(bào)道二、

將1.5 g L-脯氨酸溶于30 mL Na₂CO₃水溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％），并與溶于30 mL四氫呋喃（THF）的4.3 g 9-芴甲基-N-琥珀酰亞胺基碳酸酯（Fmoc-Osu）混合，然后攪拌48小時。將水（50 mL）加入混合物，并用乙醚（3 x 50 mL）萃取。用HCl水溶液將水相調(diào)節(jié)至pH值為2-3，并用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。用Na₂SO₄干燥有機(jī)層并蒸發(fā)以除去產(chǎn)生的溶劑，從而獲得Fmoc-L-脯氨酸。

應(yīng)用^[3]

Rapastinel(GLYX-13)是由美國小型生物技術(shù)公司Naurex開發(fā)的新型抗抑郁候選 藥物，是N-甲基-D-天冬氨酸受體甘氨酸位點(diǎn)部分激動劑。CN201710355328.9提供了一種GLYX-13的制備方法及用于制備GLYX-13的化合物。本發(fā)明提供的方法以Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、N-芐氧羰基-L-蘇氨酰胺和脯氨酸芐酯鹽酸鹽為起始原料，使用本發(fā)明的合成方法，可以通過八步容易進(jìn)行且經(jīng)濟(jì)的合成步驟以較高的產(chǎn)率工業(yè)規(guī)模地制備GLYX-13，可以經(jīng)過簡單的工藝操作以良好的收率和較低的成本制備，而沒有使用昂貴的肽縮合試劑和受管制易制毒或腐蝕性強(qiáng)的脫保護(hù)試劑。

參考文獻(xiàn)

[1] From PCT Int. Appl., 2013107405, 25 Jul 2013

[2] Jia L , Yang G , Cui Y . Recyclable polyvinyl chloride‐supported pyrrolidine‐thiourea as a bifunctional organocatalyst for direct asymmetric aldol reaction in aqueous medium[J]. Journal of Applied Polymer Science, 2011, 121(3):1506-1511.

[3] [中國發(fā)明] CN201710355328.9 GLYX-13的制備方法及用于制備GLYX-13的化合物