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米格列醇是一種α?葡糖苷酶抑制劑，主要用于治療II 型糖尿病(即非胰島素依賴型NIDDM)，其功能主要是降低患者餐后血糖水平，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。它是由德國(guó)拜耳制藥公司研制開(kāi)發(fā)的，并由賽諾菲生產(chǎn)上市。米格列醇的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，首先是于1970年發(fā)現(xiàn)原來(lái)作為抗沙門菌篩選獲得的野尻霉素(1966年)具有淀粉酶抑制作用，隨后又發(fā)現(xiàn)微生物產(chǎn)生的1?脫氧野尻霉素具有更強(qiáng)的α?葡糖苷酶抑制作用。從而開(kāi)始對(duì)這類化合物的研究開(kāi)發(fā)，最終發(fā)現(xiàn)了米格列醇。
CN200710107184.1提供高純度米格列醇的生產(chǎn)方法，能在穩(wěn)定的條件下實(shí)施整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，且經(jīng)濟(jì)實(shí)用，安全的高純度米格列醇生產(chǎn)方法。
實(shí)施例1
在100L的發(fā)酵罐內(nèi)，按照以下配方D?山梨醇6.0％；酵母抽提物2.4％；KH2PO44.8％制得成培養(yǎng)基，按體積比10％接種量的培養(yǎng) 基接入米格列醇工程菌株種子，并在通氣量為1:1(vol:vol)，攪拌轉(zhuǎn)速為300rpm，28℃溫度條件下，實(shí)施24?28小時(shí)發(fā)酵培養(yǎng)。
實(shí)施例2?5
利用上述方法培養(yǎng)得到大量菌株后，將上述發(fā)酵液放入微濾循環(huán) 罐，采用陶瓷微濾膜分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～4.0bar 的流入壓及0～3.5bar的流出壓。期間加入純化水頂洗三次，在保持 菌株活性的情況下能夠有效去除雜質(zhì)，得到高活性比較純的菌絲體 1、2、3、4。
實(shí)施例6?9
利用本發(fā)明中的上述方法得到大量菌株1、2、3、4后，在100L 轉(zhuǎn)化罐投入溶有N?(2?羥乙基)?葡糖胺的水溶液中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，在 pH6.0，通氣量為1:1.5(vol:vol)，攪拌轉(zhuǎn)速為400rpm，溫度為28℃的 條件下，確定了轉(zhuǎn)化配方如下：N?(2?羥乙基)?葡糖胺6.0kg， MgSO4·7H2O2.05kg，通過(guò)菌體1、2、3、4分別將N?(2?羥乙基)?葡 糖胺氧化為：6?(2?羥乙基)?氨基?6?脫氧?α?L?山梨呋喃糖，得到轉(zhuǎn) 化液1、2、3、4。
將上述轉(zhuǎn)化液1～4分別經(jīng)過(guò)法國(guó)達(dá)美的陶瓷膜微濾去除菌體，微 濾時(shí)分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～4.0bar的流入壓及 0～3.5bar的流出壓，得到微濾液1、2、3、4。
再將上述含有中間體的微濾液1～4分別通過(guò)法國(guó)達(dá)美的超濾膜 超濾，超濾時(shí)分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～4.0bar的流入壓及0～3.5bar的流出壓，得到超濾液1、2、3、4。
再將上述超濾液1～4分別通過(guò)經(jīng)過(guò)美國(guó)OSMONICS的納濾膜濃 縮，納濾時(shí)，分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～2.0Mpa 的流入壓及0～1.8Mpa的回流壓，得到納濾液1、2、3、4。
最后，將上述納濾液1～4按1％(w/v)的比例分別投入活性炭脫色得到高濃度中間體的溶液1、2、3、4。
實(shí)施例10?13
將上述實(shí)施例6?9得到的高濃度中間體的溶液1～4分別加入50L 的氫化反應(yīng)釜中，再分別加入1.0Kg5％的鈀炭，溶解后吸入反應(yīng)釜，通入氫氣，保持壓力2.0～3.0Mpa開(kāi)始反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，回收鈀炭，得到米格列醇濾液1、2、3、4。
實(shí)施例14?17
將上述實(shí)施例10?13得到的米格列醇濾液1～4用泵分別打入裝有 50L的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂D001、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂JK006、 強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂C145、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂C150的離子交 換器中，用400L進(jìn)行水洗，控制流速20L/hr；再用0.5N的氨水解吸， 控制解吸速度為10L/hr，得到解吸液1、2、3、4。
實(shí)施例18?21
將上述實(shí)施例14?17得到的含米格列醇產(chǎn)品的解吸液1～4分別吸入20L反應(yīng)釜中，在真空度?0.094Mpa下減壓濃縮，待濃縮完成后，向剩余的糖漿物中加入10L無(wú)水乙醇，攪拌2小時(shí)，有大量白色固體 析出，濾出，將其溶解在5L無(wú)水甲醇中，加入無(wú)水硫酸鎂500g，干燥水分，過(guò)濾，母液加入活性炭300g，于50℃脫色10min，過(guò)濾， 濾液減壓濃縮至2L左右體積，冷卻至5℃～10℃結(jié)晶1～4小時(shí)，過(guò) 濾得白色晶體，50～70℃干燥15小時(shí)，即得到米格列醇晶體1、2、3、 4。其中，米格列醇晶體1為1.37Kg，收率67.5％，HPLC法測(cè)含量 為：99.3％；米格列醇晶體2為1.49Kg，收率73.1％，HPLC法測(cè)含 量為：99.9％；米格列醇晶體3為1.48Kg，收率72.9％，HPLC法測(cè) 含量為：99.6％；米格列醇晶體4為1.02Kg，收率50.2％，HPLC法測(cè)含量為：99.0％。
米格列醇單獨(dú)使用可以作為配合飲食控制的輔助手段，以改善單純飲食控制不佳的2型糖尿病患者（NIDDM）的血糖控制。如果飲食療法單獨(dú)配合米格列醇或者磺酰脲類無(wú)法達(dá)到滿意的血糖控制效果時(shí)，米格列醇也可與磺酰脲類藥物合用。當(dāng)二者配合使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生累加效應(yīng)，這可能是因?yàn)槎叩淖饔脵C(jī)制不同。
在2型糖尿病患者治療的開(kāi)始階段，節(jié)制飲食是首選的治療手段。限制熱量攝取，控制體重對(duì)于肥胖糖尿病患者是必須的。單純合理的飲食控制就可控制血糖以及高血糖癥狀，同時(shí)也應(yīng)重視恰當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉。如果這種治療無(wú)效，可考慮使用米格列醇。但醫(yī)生和患者都應(yīng)注意米格列醇是作為配合飲食療法的一種輔助手段而非其替代品，也就是說(shuō)它不能作為一種避免節(jié)制飲食的方便方法來(lái)使用。
[1] CN200710107184.1 高純度米格列醇的生產(chǎn)方法
[2] 米格列醇片說(shuō)明書