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氟苯尼考（Florfenicol）又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世紀(jì)八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病，我國(guó)目前已通過了該藥的審批，被批準(zhǔn)用于豬，牛，雞，魚的細(xì)菌性感染。
氟苯尼考的制劑形式有粉劑，預(yù)混劑，溶液和注射液。但是氟苯尼考在水中溶解度很低，限制了直接飲水給藥，溶液劑倒入水中容易析出堵住管線。目前通過普通的制劑方法無法解決藥物難溶于水的問題，現(xiàn)在目前國(guó)外有將氟苯尼考改造成磷酸酯的做法，改善了水溶性，但是合成條件苛刻，反應(yīng)過程較為危險(xiǎn)，成本高。
現(xiàn)有技術(shù)制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法是：將氟苯尼考和催化劑DMAP或者三乙胺加到乙腈或丙酮或石油醚中，然后加入琥珀酸酐，加熱升溫至50度進(jìn)行反應(yīng)，蒸干有機(jī)溶劑后，與氫氧化鈉的乙醇溶液等進(jìn)行反應(yīng)，生成氟苯尼考琥珀酸鈉。該方法存在以下缺陷：催化劑DMAP和三乙胺價(jià)格昂貴，三乙胺具有惡臭味，操作環(huán)境差，并且三乙胺難以和有機(jī)溶劑分離，造成回收困難，蒸干有機(jī)溶劑在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)比較難以操作，更換其他溶劑操作繁瑣，有機(jī)溶劑用量過多等，而且該方法操作步驟復(fù)雜，原料昂貴，有機(jī)溶劑和催化劑用量過多導(dǎo)致成本高，污染大，以及需要將溶劑蒸干，更換其他溶劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)操作繁瑣的問題。
氟苯尼考（florfenicol）是一種新型酰胺醇類動(dòng)物專用抗菌藥，上世紀(jì)八十年代后期由美國(guó)Schering-Plough公司成功研制，其抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)、療效顯著，尤其是無氯霉素類抗菌藥潛在的致再生障礙性貧血作用，是治療多殺巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、大腸桿菌及傷寒沙門氏菌引起的各種感染的首選藥物。我國(guó)已批準(zhǔn)氟苯尼考用于豬、牛、雞、魚等動(dòng)物的細(xì)菌性感染，其劑型有預(yù)混劑、粉劑、可溶性粉劑、溶液和注射液。但是，氟苯尼考在水中幾乎不溶，極大地限制了該藥的臨床應(yīng)用。
據(jù)報(bào)道，提高氟苯尼考水溶性的方法有兩類：一是物理方法，二是化學(xué)方法；物理方法主要是制成包合物或固體分散體，但是此類方法溶解速度慢、溶出度小，未從根本上解決難溶于水的問題；化學(xué)方法是將氟苯尼考制成前藥（氟苯尼考琥珀酸鈉），在體內(nèi)經(jīng)代謝釋放出原藥而發(fā)揮藥效，徹底解決了氟苯尼考不溶于水的難題。
氟苯尼考琥珀酸鈉，水溶性很好，經(jīng)試驗(yàn)研究，氟苯尼考琥珀酸鈉在水中溶解度大于50g，在體外抗菌活性較弱，在體內(nèi)較迅速的轉(zhuǎn)化成氟苯尼考，在大鼠體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟苯尼考琥珀酸鈉對(duì)金黃色葡萄球菌，枯草芽孢桿菌，變形桿菌，埃希氏大腸桿菌有很好的抑制效果，發(fā)揮了良好的抗菌作用。
方法1：氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，采用以下步驟，氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，控制溫度在-10～30℃，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10～30℃攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。作為優(yōu)選，控制反應(yīng)溫度在-5～10℃。
方法2：將氟苯尼考30g(0.084mol)、琥珀酸酐10.9g(0.109mol)及正己烷135ml，投入到干燥得反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?，充分混合均勻，然后降溫?℃，緩慢滴加三正丁胺15.5g(0.084mol)，滴畢，5～10℃攪拌反應(yīng)，薄層色譜點(diǎn)板跟蹤確認(rèn)無氟苯尼考原料點(diǎn)，為酯化反應(yīng)結(jié)束。然后，于5℃，緩慢滴加異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，于5～10℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，固液分離，少量冷凍的乙酸乙酯漂洗濾餅，45℃真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉白色結(jié)晶體36.0g，含量為99.3％，摩爾收率為89.5％。
[1] CN201410046294.1氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法
[2] CN201410046428.X氟苯尼考琥珀酸鈉可溶性粉及其制備方法和應(yīng)用
[3] CN200910100938.X一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法