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鎵作為一種診斷和化療藥物有著悠久的歷史。鎵化合物最早應(yīng)用于臨床是在19世紀(jì)60年代末，研究發(fā)現(xiàn)注射到移植腫瘤動(dòng)物體內(nèi)的放射性檸檬酸鎵(67Galliumcitrate, 67Ga)會(huì)集中在腫瘤快速生長(zhǎng)的部位。之后的研究在人體內(nèi)也證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，67Ga可以作為腫瘤定位物和親腫瘤掃描劑。在多種惡性腫瘤中評(píng)估發(fā)現(xiàn)67Ga對(duì)淋巴癌最具診斷價(jià)值，可以用來(lái)判斷腫塊在治療之后是否存活。67Ga可以被腫瘤吸收，其他的非放射性鎵化合物也能聚集到腫瘤生長(zhǎng)部位并且抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
鎵的藥理性質(zhì)與核半徑、配位化學(xué)和電離勢(shì)有關(guān)。 Ga3+的八面體離子半徑為0.620Å，而高自旋Fe3+為0.645Å。此外，對(duì)于Ga3+和Fe3+，四面體離子半徑分別為0.47Å和0.49Å。 Ga3+的電離勢(shì)和電子親和力分別為64eV和30.71eV，而對(duì)于高自旋Fe3+，它們分別為54.8eV和30.65eV。這些特征使鎵和鐵有相似性，生物系統(tǒng)可能無(wú)法分辨鎵和鐵。外源性鎵在進(jìn)入胞內(nèi)后可以取代蛋白結(jié)構(gòu)中的鐵。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)和乳鐵蛋白(lactoferrin)，能夠與鎵結(jié)合并輸送到細(xì)胞。在pH為7.4和25℃情況下，Ga3+的溶解度約為1mmol/L(98.4%[Ga(OH)4]-，1.6%Ga(OH)3)，而Fe3+溶解度只有10−18mol，因此生理?xiàng)l件下，在少量非蛋白結(jié)合的Ga3+存在的溶液中，僅有極少量的非蛋白結(jié)合的Fe3+，允許鎵替代鐵進(jìn)行生物學(xué)相互作用，但是不可能完全替代Fe3+。鐵對(duì)于大多數(shù)微生物的新陳代謝和生長(zhǎng)是至關(guān)重要的。病原微生物入侵宿主后，必須從宿主中獲得游離的鐵離子才能滿(mǎn)足正常的生長(zhǎng)。許多動(dòng)物物種，包括人類(lèi)，利用鐵的可用性作為宿主防御的手段。在宿主體內(nèi)，三價(jià)鐵主要與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，或以鐵蛋白(ferrin)的形式儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，或結(jié)合在血紅素(heme)分子，游離Fe3+(＜10-18mol/L)可以忽略不計(jì)，從而限制了自身Fe3+進(jìn)入病原菌。在治療上，利用病原微生物的鐵依賴(lài)性抑制了多種細(xì)菌性疾病。鎵正是利用細(xì)菌對(duì)鐵的依賴(lài)性發(fā)揮抗菌作用，細(xì)胞內(nèi)的鎵通過(guò)代替鐵進(jìn)入必要的蛋白質(zhì)和酶而擾亂鐵代謝。Fe3+還原為Fe2+是許多細(xì)胞代謝的關(guān)鍵步驟，因?yàn)樵S多蛋白質(zhì)需要Fe3+作為關(guān)鍵輔助因子。與鐵不同，鎵在生理?xiàng)l件下不能還原，因此不能參與氧化還原反應(yīng)，最終抑制細(xì)菌的基本功能，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)甚至導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
在迄今為止研究的任何細(xì)菌中，鎵的抗菌活性都可以被過(guò)量的鐵所抵消。許多含鐵酶參與細(xì)菌的關(guān)鍵功能，如DNA合成和修復(fù)、蛋白合成、呼吸和氧化應(yīng)激反應(yīng)在DNA合成的關(guān)鍵酶—RDR酶(ribonucleoside diphosphate reductase)中，就存在鎵與鐵的競(jìng)爭(zhēng)。研究證實(shí)，鎵是從結(jié)核分枝桿菌中純化出來(lái)的RDR酶的有效抑制劑。鎵參與多種代謝途徑，包括Fe3+依賴(lài)和獨(dú)立的酶，可能對(duì)細(xì)菌細(xì)胞引起多種有害影響?？焖僭鲩L(zhǎng)的細(xì)胞，如癌細(xì)胞和細(xì)菌，對(duì)鐵的需求最高，同時(shí)代謝也最旺盛，因而鎵誘導(dǎo)的代謝對(duì)這些細(xì)胞殺傷能力最強(qiáng)。鎵是潛在的有效殺菌劑，由于大多數(shù)微生物都需要鐵來(lái)存活，作為一種鐵類(lèi)似物，鎵有可能作為廣譜抗感染藥物發(fā)揮作用。但是鎵的抗菌活性是依賴(lài)于對(duì)細(xì)菌鐵代謝的一般干擾還是對(duì)特定的酶或者是細(xì)胞通路的抑制，仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。不管作用機(jī)制如何，鎵要想發(fā)揮其功能，就必須要進(jìn)入細(xì)菌以達(dá)到其分子靶點(diǎn)，因此首先應(yīng)該探究鎵如何進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)。然而鎵被細(xì)菌內(nèi)化的方式還不清楚，需要在分子水平上做進(jìn)一步研究來(lái)闡明鎵進(jìn)入細(xì)菌的途徑。鎵在微生物生理學(xué)和生物系統(tǒng)中沒(méi)有已知的作用，生物無(wú)法區(qū)分鐵和鎵，已有研究表明鎵可以和鐵載體結(jié)合，因此最合理的假設(shè)是，鎵利用鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)穿過(guò)細(xì)菌的細(xì)胞膜，而不是通過(guò)專(zhuān)門(mén)的運(yùn)輸系統(tǒng)。另外由于胞內(nèi)游離鐵濃度較，細(xì)菌難以生存，它們已經(jīng)進(jìn)化出精致的鐵獲取和吸收機(jī)制，即從宿主環(huán)境獲得原本被隔離的鐵。
細(xì)菌通過(guò)3種主要機(jī)制來(lái)攝取鐵，分別是基于鐵載體的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、基于血紅素的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和基于轉(zhuǎn)鐵蛋白與乳鐵蛋白受體的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。大多數(shù)微生物都有冗余的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，所以一個(gè)成功的鎵類(lèi)抗菌藥物開(kāi)發(fā)策略將取決于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)目標(biāo)的選擇和合理的分子設(shè)計(jì)。目前在抗菌方面研究的鎵制劑都由鎵和配體構(gòu)成，配體一方面通過(guò)與鎵形成配合物阻止氫氧化鎵不溶物的形成，提高鎵的生物利用度；另一方面通過(guò)不同的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)增大細(xì)菌對(duì)鎵的吸收。簡(jiǎn)單的鎵鹽，如硝酸鎵、麥芽酚鎵，簡(jiǎn)單的鎵鐵載體復(fù)合物，如檸檬酸鎵，都表現(xiàn)出良好的抗菌活性。目前研究人員正在利用致病性細(xì)菌和真菌產(chǎn)生的鐵載體和血紅素的結(jié)構(gòu)特征合成新的鎵配合物，靶向目標(biāo)病原體。比如，檸檬酸鎵被發(fā)現(xiàn)對(duì)許多細(xì)菌物種，包括大腸埃希菌具有抑制作用，但其對(duì)大腸埃希菌的抑制效果并不好，探究其原因可能是檸檬酸介導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攝取鎵的能力不足。而原卟啉鎵對(duì)大腸埃希菌的MIC小于0.5mg/mL，表明在大腸埃希菌中原卟啉介導(dǎo)的基于血紅素的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)能更好的吸收鎵。而缺乏血紅素參與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的革蘭陰性菌，如鼠傷寒沙門(mén)菌(Salmonella typhimurium)，則對(duì)原卟啉鎵有耐藥性。在分子水平上，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明鎵抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和導(dǎo)致細(xì)菌死亡的機(jī)制。一個(gè)有效獲取鎵作用機(jī)制的方法是篩選出鎵耐受的變異體，尋找突變位點(diǎn)，然后通過(guò)組學(xué)技術(shù)和功能鑒定進(jìn)行分析。研究人員利用轉(zhuǎn)座子誘變和自發(fā)突變篩選出對(duì)硝酸鎵耐藥的銅綠假單胞菌，通過(guò)連續(xù)傳代獲得一株MIC增加12倍的自發(fā)突變的銅綠假單胞菌。基因組測(cè)序揭示64個(gè)突變位點(diǎn)，這些突變位點(diǎn)的基因大部分涉及代謝、膜運(yùn)輸、細(xì)胞分裂、 DNA重組修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、鐵載體和吩嗪的合成。該研究發(fā)現(xiàn)了一些參與鎵適應(yīng)和抵抗的細(xì)胞過(guò)程，表明鎵在細(xì)菌細(xì)胞中可能具有多個(gè)作用靶點(diǎn)，但是仍未明確其基因調(diào)控的分子機(jī)制。
[1]呂毅華, 李昕, 劉周,等. 鎵在抗菌方面的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)抗生素雜志, 2018, 043(004):394-400.