75291-86-0 / 2,5-二氯煙酰胺的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

2,5-二氯煙酰胺是一種醫(yī)藥中間體，可由2,5-二氯煙酸先制成2,5-二氯煙酰氯，然后與氨酰化得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備農(nóng)藥中間體2，5?二氯?3?氟吡啶。

制備^[1]

將2,5-二氯煙酸(810.30mg,4.22mmol)溶解在二氯甲烷(8.0mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將草酰氯(0.80mL,9.50mmol)加入到反應(yīng)液中，然后將DMF(0.03mL，0.40mmol)緩慢滴加到反應(yīng)體系，并在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。接著在30℃減壓濃縮除去DCM，并向其中加入THF(5mL)，冰浴降溫至0℃，再向其中加入濃氨水(6.2mL,26％)，然后轉(zhuǎn)移至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。加入乙酸乙酯(20mL)稀釋反應(yīng)液后再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標(biāo)題化合物為白色固體(780mg,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1[M+H]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.56(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,2H),7.87(s,1H)。

應(yīng)用^[2]

2，5?二氯?3?氟吡啶是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，其市場(chǎng)前景十分看好，是合成農(nóng) 藥炔草酯的關(guān)鍵中間體。CN201210009336.5公開了一種合成2，5-二氯-3-氟吡啶的新方法。本發(fā)明先利用2，5-二氯-煙酰胺在次溴酸鈉或者次氯酸鈉的作用下經(jīng)過霍夫曼降解得到2，5-二氯-3-氨基吡啶，2，5-二氯-3-氨基吡啶再與氟硼酸和亞硝酸鈉經(jīng)過重氮化反應(yīng)制備2，5-二氯-3-氟吡啶。本發(fā)明大幅度提高了2，5-二氯-3-氟吡啶的收率，2，5-二氯-3-氟吡啶的總收率最高可達(dá)67%以上；由于避免了采用價(jià)格較貴的2，3，5-三氯吡啶作為原料，避免采用價(jià)格昂貴的氟化劑，從而極大降低2，3-二氟-5-氯吡啶的合成成本。并且本發(fā)明反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)過程溫和，易于控制。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201810335919.4 流感病毒復(fù)制抑制劑及其用途

[2] CN201210009336.5一種合成2，5-二氯-3-氟吡啶的新方法