75705-21-4/4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽是一種4-胺甲基苯硼酸類化合物。4-胺甲基苯硼酸類化合物是Suzuki反應(yīng)常用的底物之一，常被用于合成聯(lián)苯類化合物，在制藥、OLED材料等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備BTK抑制劑。

制備^[1]

報(bào)道一、

第一步：向反應(yīng)瓶中，依次加入160mL水、80mL甲醇、10g氨基甲酸叔丁酯(85.36mmol)、30.4g對(duì)甲苯亞磺酸鈉(170.72mmol)、12.8g 4-甲?；脚鹚?85.36mmol)和6.5mL甲酸，室溫下反應(yīng)36h后，抽濾得到粗品，經(jīng)水洗、甲基叔丁基醚洗，干燥后得到白色固體。接著將白色固體以及600mLTHF加入反應(yīng)瓶中，開(kāi)啟攪拌加入99.5g碳酸鉀(720mmol)，加熱升溫至60℃反應(yīng)15h，冷卻后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濃縮蒸除溶劑得到亞胺中間體15.14g，收率71.2％；

第二步：將15.14g亞胺中間體(60.78mmol)溶于150mL甲醇中，分批加入4.6gNaBH4(121.56mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，減壓濃縮得到還原中間體。還原中間體用1.0M檸檬酸水溶液調(diào)至pH＝5-6，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)水洗、干燥后得到4-(N-Boc-胺甲基)苯基硼酸。

第三步：將4-(N-Boc-胺甲基)苯基硼酸加入反應(yīng)瓶，接著加入100mL 3.0M氯化氫/乙酸乙酯溶液()中，室溫?cái)嚢?h，抽濾得到4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽10.18g，收率89.4％。1HNMR(D2O,400MHz)δ7.81-7.75(d,2H),7.33-7.24(d,2H),5.22(s,2H).

報(bào)道二、

以4-氰基苯硼酸為原料經(jīng)Raney Ni催化氫化還原得到4-胺甲基苯硼酸，產(chǎn)率為38.9％。

應(yīng)用^[2]

4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的BTK抑制劑。

布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton＇s tyrosine kinase，BTK)是B細(xì)胞受體通路重要信號(hào)分子，在B淋巴細(xì)胞的各個(gè)發(fā)育階段表達(dá),參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用，是目前臨床研究治療B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的研究熱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202011567364.X 一種4-胺甲基苯硼酸鹽酸鹽的合成方法

[2] PCT Int. Appl., 2020015735, 23 Jan 2020