7585-39-9/《Science》子刊報道環(huán)糊精治療動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一種炎性疾病，與膽固醇的堆積以及膽固醇晶體（cholesterol crystals，CCs）的沉積所觸發(fā)的復雜炎癥反應有關(guān)，所引起的心血管疾病是對人類生命威脅最大的疾病之一?？茖W家們著眼于通過藥物方法來增加膽固醇的可溶性及代謝來清理堆積的膽固醇，作為預防和治療動脈粥樣硬化的策略。到目前為止，這是預防此類疾病最有效的手段，但現(xiàn)有的治療方案并不完美，不是對所有病人都有效。因此，尋找其他降低膽固醇水平的新方法就成為迫切需求。

最近，《Science Translational Medicine》刊登了一個來自德國、美國、瑞典、丹麥、澳大利亞等國家的國際研究團隊的文章，報道了一種利用環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）治療動脈粥樣硬化的方法。環(huán)糊精已經(jīng)作為藥物增溶劑被美國食品藥品管理局（FDA）所批準，對人體使用是安全的。科學家們發(fā)現(xiàn)這種化合物能夠增加膽固醇的溶解度，使其從動脈粥樣硬化病變位置被移除，并溶解膽固醇晶體，并且在小鼠模型中成功地治療了動脈粥樣硬化。正是由于其安全性已被驗證，這種藥物成為了一種很有潛力的治療人類動脈粥樣硬化的候選藥物。（Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.aad6100）

用環(huán)糊精來治療動脈粥樣硬化的思路來自Chris Hempel，她也是本文作者之一。她的兩個孩子不幸罹患一種罕見疾病Niemann-Pick Type C disease，由于基因變異孩子們身體內(nèi)發(fā)生了膽固醇堆積，導致一系列認知和行動能力受損，幸運的是后續(xù)的環(huán)糊精治療帶來了理想的療效。當Hempel了解到Eicke Latz教授（德國波恩大學醫(yī)院）的研究方向后，她聯(lián)系了Latz教授，建議試試用環(huán)糊精來治療同樣與膽固醇堆積有關(guān)的動脈粥樣硬化。

Eicke Latz 教授（左一）與另外兩位作者 Alena Grebe（中）、Sebastian Zimmer（右一）。圖片來源：University Hospital Bonn

這個研究團隊測試了2-羥丙基-β-環(huán)糊精（CD）在預防和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化方面的功效。他們發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的小鼠甚至在持續(xù)提供富含膽固醇飲食的條件下，CD治療也能減少動脈粥樣硬化斑塊的大小和膽固醇負荷，并促進了斑塊的消退（如下圖）。

共聚焦激光反射顯微鏡下的動脈斑塊示意圖。紅色：巨噬細胞；白色：膽固醇晶體；藍色：細胞核

研究團隊隨后研究了CD治療動脈粥樣硬化的作用機理。實驗結(jié)果表明，CD增加了巨噬細胞和人的粥樣硬化斑塊中的氧甾醇的產(chǎn)生，并促進肝X受體（liver X receptor，LXR）介導的轉(zhuǎn)錄重編程（transcriptional reprogramming），從而改善了膽固醇的外排并發(fā)揮抗炎作用。體內(nèi)實驗證明，CD的抗動脈硬化、抗炎以及增強膽固醇反向運輸?shù)男Ч蕾囉谄浣閷У腖XR激活機制（如下圖）。

CD促進膽固醇的反向運輸和排泄

我們期待著環(huán)糊精這種“化學上相對簡單、生物體內(nèi)相對安全”的藥物在未來的人體實驗中發(fā)揮出預期效果，成為人類對抗心血管疾病的又一特效藥。