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熊果酸屬于萜類(lèi)化合物，屬α－樹(shù)脂醇型三萜類(lèi)化合物。熊果酸在自然界廣泛存在，存在于熊果和VacciniummacrocarponAit等果實(shí)提取物中。在多種水果如蘋(píng)果、梨等皮的蠟質(zhì)中也含有它。熊果酸從絕對(duì)乙醇中結(jié)晶時(shí)形成發(fā)光的棱柱體，不溶于水，溶于冰醋酸，微溶于乙醇。熊果酸可用做食物的乳化劑。
熊果酸在自然界植物中的分布極為廣泛，已發(fā)現(xiàn)上百種植物中存在熊果酸，其中許多植物為傳統(tǒng)中藥材，在夾竹桃、連翹葉、枇杷葉和白花蛇舌草中熊果酸的含量最為豐富。國(guó)內(nèi)外研究人員主要從植物化學(xué)、藥理機(jī)制、藥物活性以及構(gòu)效關(guān)系等方面對(duì)熊果酸進(jìn)行了大量的研究，而針對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)方面的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少。
熊果酸具有廣泛的生物學(xué)特性，通常用于抗菌、抗病毒、抗腫瘤和保肝等治療。目前已知熊果酸主要通過(guò)CYP3A4和CYP2C9亞型的CYP450酶降解，這兩種CYP450酶主要存在于肝臟，因此，熊果酸主要通過(guò)肝臟途徑代謝。熊果酸對(duì)肝臟的保護(hù)作用較強(qiáng)，能夠?qū)顾穆然?CCl4)誘發(fā)的急性肝損傷和酒精性肝損傷，并預(yù)防肝纖維化的形成，還能迅速降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的含量，起到消退黃疸、增進(jìn)食欲和保護(hù)肝功能的作用。
大量的研究結(jié)果顯示，熊果酸本身具有明顯的抗腫瘤活性，單獨(dú)使用即可強(qiáng)烈抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，并且能夠有效殺傷某些對(duì)化療藥物具有抵抗作用的腫瘤細(xì)胞。在體外實(shí)驗(yàn)中，使用10μM-60μM的熊果酸對(duì)2種結(jié)腸癌細(xì)胞系-SW480和
Lovo細(xì)胞預(yù)處理后，可顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，SW480和Lovo細(xì)胞的凋亡率分別為20%-83%和5%-55%，并呈劑量依賴(lài)趨勢(shì)。在熊果酸對(duì)白血病細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低濃度的熊果酸對(duì)急性髓樣白血病Kasumi-1細(xì)胞具有明顯的促凋亡作用，在不同的預(yù)處理時(shí)間下(24h、48h、72h)，熊果酸對(duì)Kasumi-1細(xì)胞的半數(shù)有效抑制濃度(halfeffectiveinhibitionconcentration，IC50)均小于20μM，提示熊果酸對(duì)白血病細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用。此外，其他文獻(xiàn)也報(bào)道熊果酸對(duì)于膀胱癌、肺癌和前列腺癌細(xì)胞也具有顯著的抑制作用。
熊果酸除具有單獨(dú)的抗腫瘤活性外，還可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，能夠與某些常規(guī)化療藥物產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤療效。采用125μM的熊果酸聯(lián)合50μM的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)處理食管癌YES-2細(xì)胞，相互作用指數(shù)為0.95，提示二者存在協(xié)同作用。
熊果酸聯(lián)合卡培他濱(Capecitabine)進(jìn)行的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，熊果酸明顯降低結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，并有效抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，同時(shí)熊果酸可通過(guò)降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力。另有研究顯示，熊果酸對(duì)鉑類(lèi)和萜類(lèi)化療藥物均具有強(qiáng)烈的增敏效果。
隨著放射治療在腫瘤治療中的廣泛運(yùn)用，熊果酸也被用于提高腫瘤細(xì)胞放射敏感性的研究，但目前該類(lèi)報(bào)道尚不多見(jiàn)。早期見(jiàn)于1997年Hsu等[28]報(bào)道，在小鼠肌纖維肉瘤的實(shí)驗(yàn)中，50mg/kg和100mg/kg的熊果酸照射前30min給藥，可增強(qiáng)4Gy照射后γ射線(xiàn)對(duì)肉瘤的抑瘤率。以30μM的熊果酸處理人前列腺癌DU145細(xì)胞24h，在5Gy照射劑量下，與單純照射細(xì)胞比較，細(xì)胞凋亡率明顯升高。
其作用機(jī)制為熊果酸抑制了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽(glutathione)的合成，從而降低腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力，使照射后細(xì)胞的自由基(freeradical)和活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)含量增加，導(dǎo)致受照射腫瘤細(xì)胞的損傷加重。腫瘤放療常引起放射性皮炎、放射性肺炎以及骨髓抑制等副作用的發(fā)生，熊果酸在提高腫瘤細(xì)胞放射敏感性的同時(shí)，可保護(hù)正常組織避免遭受?chē)?yán)重的放射損傷。
研究中，熊果酸除了能夠提高γ射線(xiàn)的抑瘤率外，還觀(guān)察到熊果酸預(yù)處理可提高外周血白細(xì)胞的數(shù)量，在急性照射后，白細(xì)胞的下降程度小于單獨(dú)照射，且白細(xì)胞降低后易于恢復(fù)，同時(shí)，熊果酸聯(lián)合植物血凝素(phytohemagglutinin)共同作用，可有效促進(jìn)淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)放療后機(jī)體的抗感染能力。此外，經(jīng)熊果酸預(yù)處理后，受照射的淋巴細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化明顯降低，并減輕細(xì)胞的DNA損傷。熊果酸在照射條件下，對(duì)正常造血系統(tǒng)的保護(hù)作用，將有利于提高腫瘤靶區(qū)的照射劑量，使正常組織能夠耐受較高劑量照射。
[1] 中國(guó)大百科全書(shū)（化學(xué)卷）
[2] 熊果酸在腫瘤治療中的研究進(jìn)展
[3] CN200710008809.9從枇杷葉中分離純化熊果酸的方法