78110-38-0 / 全面了解氨曲南是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

八十年代祝，美國施貴寶公司從幾萬份±樣中的紫色桿菌、嗜酸假單抱菌等細(xì)菌篩選分離得到一個(gè)抗生素物質(zhì)，之后進(jìn)一步研究開發(fā)出第一個(gè)臨床可接受的抗生素物質(zhì)，譯名為氨曲南，是一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。其抗菌譜主要包括了革蘭氏陰性菌，如沙雷桿菌、克雷白桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、綠腺桿菌、構(gòu)橡酸桿菌、流感嗜血巧菌、淋球菌等。臨床主要有用于敏感的革蘭陰性菌所導(dǎo)致的呼吸道、尿路感染、肺部感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織炎癥及婦科感染及淋病等。此外，氨曲南吸收后可進(jìn)入到腦脊液，因此也可用于腦膜炎。中國于1997年的時(shí)候批準(zhǔn)進(jìn)口，2004年實(shí)現(xiàn)原料藥和制劑的國產(chǎn)化。氨曲南適用于需氧革蘭氏陰性菌感染的治療，尤其是適用于尿路感染、敗血病、下呼吸道感染、急性淋病和外科感染，臨床應(yīng)用已經(jīng)有20多年，它的安全性和有效性得到充分證實(shí)。氨曲南的主要特點(diǎn)有：第一、具有較好的耐酶性能，不容易被分解，當(dāng)微生物對(duì)頭抱菌素類、青霉素類、氨基糖苷類等藥物不敏感的時(shí)候，應(yīng)用氨曲南常?？扇〉幂^好的效果。氨曲南可通過與敏感需氧革蘭陰性需氧菌細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白的髙度親合從而抑制細(xì)胞壁的合成，起到了抗菌的作用。與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素不同的是它不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生。第二、使用方便安全，療效顯著，而且可用于重癥術(shù)后的抗感染及重癥的肺部感染。氨曲南與頭抱菌素、青霉素之間沒有交叉過敏的反應(yīng)，不需要進(jìn)行皮試，也無腎、耳毒性，在臨床使用中的不良反應(yīng)比頭孢菌素、青霉素少見，被美國FDA批準(zhǔn)可用于兒童感染性疾病的治療。第三、抗菌活性較強(qiáng)。第四、具有廣泛的聯(lián)合用藥。第五、氨曲南在體內(nèi)分布較廣。氨曲南在體內(nèi)廣泛的分布于各組織和體液中，其成人分布容積約為20L。在腎、如、肝、膽囊、肺、骨、輸卵管、子宮內(nèi)膜、卵巢和前列腺等組織，及膽汁、胸腹膜液、羊水、支氣管液、唾液和腦脊液等體液中的分布可達(dá)有效治療濃度。達(dá)到治療有效濃度的地方越多，則治療區(qū)域也會(huì)越多，所以本品對(duì)敏感菌感染所導(dǎo)致的感染有較好的療效。

【理化性質(zhì)】^[2]

氨曲南為一單四元環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素，是白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，有引濕性，能在二甲基甲醜胺或者二甲亞諷中溶解，在水或甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在乙酸乙酷或Ｈ氯甲糕中幾乎不溶。將其加水制成每1毫升中含有5毫克的溶液時(shí)，其pH值應(yīng)為2.2-2.8。一般情況下，氨曲南有幾種晶型，分別為（α、β、γ、δ型，其中α型帶結(jié)晶水，室溫放置不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生開環(huán)雜質(zhì)，γ、δ型晶體顆粒過細(xì)，不適合藥用生產(chǎn)，而β型晶化具有流動(dòng)性好，室溫下相對(duì)穩(wěn)定，容易做成制劑等優(yōu)點(diǎn)，而廣泛的用來進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

【結(jié)構(gòu)】

【適應(yīng)癥】^[3]

1）假單胞菌等引起的泌尿系統(tǒng)感染。氨曲南60%~75% 以原形從尿中排出?？捎糜谥委焽?yán)重的復(fù)雜或單純性泌尿道感染，尤其是老年人、免疫力低下和青霉素過敏者。

2）下呼吸道感染：適用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌屬和粘質(zhì)沙雷菌所致的下呼吸道感染。對(duì)于中、重度呼吸系統(tǒng)感染性疾病，氨曲南與克林霉素聯(lián)合治療效果較好，能對(duì)多種G+菌、G- 菌、厭氧菌和敏感的葡萄球菌有較強(qiáng)的抗菌活性。氨曲南與克林霉素合用安全性高，對(duì)多種細(xì)菌感染有效，可以用于治療ICU 臨床常見敏感細(xì)菌引起的感染。

3）血流及皮膚軟組織感染：適用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌屬和粘質(zhì)沙雷菌所致的血流感染以及皮膚等軟組織感染。

4）腹腔感染：適用于大腸埃希菌、臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、檸檬酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌所引起的腹腔感染，常與甲硝唑等抗厭氧菌藥聯(lián)合應(yīng)用；用于病原菌未查明的經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)最好與抗革蘭陽性菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。肝硬化失代償期并原發(fā)性腹膜炎（SBP）引起的腹膜感染，可用氨曲南做經(jīng)驗(yàn)治療，其療效可靠，并且無明顯不良反應(yīng)。

5）婦科感染：適用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬（包括陰溝腸桿菌）、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌引起的盆腔炎，子宮內(nèi)膜炎等婦科感染，常需與甲硝唑等抗厭氧菌藥聯(lián)合應(yīng)用。

6）淋球菌所致的尿路感染：氨曲南對(duì)革蘭陰性的淋病雙球菌的抗菌力較強(qiáng)，可用于治療耐藥的淋菌性尿道炎，尤其是適用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的淋球菌感染。

【規(guī)格】^[4]

注射劑0.2g

【用法用量】^[4]

1. 靜脈滴注：每1g氨曲南至少用注射用水3ml溶解，再用適當(dāng)輸液(0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液或林格氏注射液)稀釋，氨曲南濃度不得超過2%，滴注時(shí)間20～60分鐘。

2. 靜脈推注：每瓶用注射用水6～10ml溶解，于3～5分鐘內(nèi)緩慢注入靜脈。

3. 肌內(nèi)注射：成人每1g氨曲南至少用注射用水或0.9%氯化鈉注射液3ml溶解，深部肌肉注射。

4. 尿路感染：0.5g或1g，間隔8或12小時(shí)。

5. 中重度感染：1g或2g，間隔8或12小時(shí)。

6. 危及生命或銅綠假單胞菌感染：2g，6或8小時(shí)。

7. 病人單次劑量大于1g或患敗血癥、其他全身嚴(yán)重感染或危及生命的感染應(yīng)靜脈給藥，最高劑量每日8g。

8.病人有短暫或持續(xù)腎功能減退時(shí)：宜根據(jù)腎功能情況，酌情減量：

1）對(duì)肌酐清除率小于10～30ml/(min·1.73m²)的腎功能損害者，首次用量1g或2g，以后用量減半對(duì)肌酐清除率小于10ml/(min·1.73m²)，如依靠血液透析的腎功能嚴(yán)重衰竭者，首次用量0.5g、1g或2g，維持量為首次劑量的1/4，間隔時(shí)間為6、8或12小時(shí)。

2）對(duì)嚴(yán)重或危及生命的感染者，每次血液透析后，在原有的維持量上增加首次用量的1/8。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

氨曲南對(duì)革蘭陰性桿菌有較強(qiáng)的活性，能夠快速通過革蘭陰性需氧菌細(xì)胞的外膜壁，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白3（PBPs-3）具有高度親和性，通過作用于PBPs-3，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡。其抗菌譜包括大腸桿菌、克雷伯桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性陽性桿菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、其他假單胞菌、某些腸桿菌屬和淋球菌。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

氨曲南口服不吸收，肌注吸收完全，生物利用度為100%。肌內(nèi)注射1g，0.6~1.3h 血藥濃度達(dá)到峰值；靜脈注射1g，血藥濃度可達(dá)125mg/L。在體內(nèi)分布比較廣泛，膽汁、乳汁、水皰液、支氣管分泌物、羊水、心包液及胸、腹腔液中濃度較高；可透過胎盤屏障，不易透過血- 腦屏障，但腦膜有炎癥時(shí)可以部分透過。血漿蛋白結(jié)合率為56%~60%，半衰期1.4~2.2h，腎功能損害時(shí)延長至4.7~6.0h。給藥8h 內(nèi)，60%~75% 以原形從尿中排出，6%~16% 由肝臟代謝為無活性物質(zhì)。

【不良反應(yīng)】^[3]

氨曲南不良反應(yīng)較少，使用過程中少見出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、肝功異常。偶發(fā)過敏反應(yīng)，罕見皮膚過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為剝脫性皮炎、一過性皮疹。氨曲南抗菌譜較窄，屬于時(shí)間依賴性殺菌藥，對(duì)于敏感的G- 桿菌、銅綠假單胞菌以及淋球菌等具有較強(qiáng)的抗菌活性。其特點(diǎn)是不良反應(yīng)少，使用安全，一般不需做皮試，且價(jià)格適當(dāng)。氨曲南對(duì)于質(zhì)粒介導(dǎo)及染色體介導(dǎo)的β- 內(nèi)酰胺酶具有穩(wěn)定性，但是對(duì)于產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細(xì)菌無效。在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照病原學(xué)診斷結(jié)果針對(duì)性用藥，制定合理用藥方案，盡量根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行目標(biāo)性應(yīng)用，發(fā)揮其最大作用效果，避免產(chǎn)生耐藥菌株。

【注意事項(xiàng)】^[3]

氨曲南主要通過腎臟排泄，腎功不全時(shí)應(yīng)減少用量，可以給藥間隔不變，減少給藥劑量；也可以給藥劑量不變，延長給藥間隔時(shí)間。氨曲南與利尿劑同用可增加腎毒性。與頭孢西丁和亞胺培南有拮抗作用。氨曲南對(duì)于質(zhì)粒介導(dǎo)及染色體介導(dǎo)的β- 內(nèi)酰胺酶具有穩(wěn)定性，但是對(duì)于超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），氨曲南是能被其水解而降低甚至失去藥效的，所以氨曲南不能廣泛應(yīng)用。

【聯(lián)合用藥】^[2]

氨曲南可與新青II、紅霉素、鄰氯青或萬古霉素合用，不影響這些抗生素對(duì)G+菌的抗菌活性；氨曲南與綠林可霉素在對(duì)厭氧的G+和G-菌的聯(lián)合應(yīng)用研究中未發(fā)現(xiàn)不良相互作用，氨曲南與滅滴靈、綠林可霉素的合用能對(duì)抗厭氧菌的感染。此外，氨曲南與氨基糖昔類的合用療效確切。如果氨曲南與慶大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素合用，則可對(duì)綠賊桿菌菌株具有很強(qiáng)的協(xié)同作用，但對(duì)于不動(dòng)菌屬，其協(xié)同作用比較弱。事實(shí)上，加1/4最低抑菌濃度的氨曲南到氨基糖苷類中，其所有的MIC₉₀值均能顯著降低，更有意義的是，若將1/4最低抑菌濃度的氨基糖苷類加到氨曲南中，結(jié)果是所有的MIC₉₀值與單獨(dú)使用氨基糖苷類相等或著比單獨(dú)使用的低。

【合成】^[5]

使用頭孢他啶側(cè)鏈酸（5）， 即Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞胺基]乙酸為原料，在雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）和三苯基氧膦（TPPO）體系作用下，制備酰氯鹽酸鹽中間體（4），然后在三乙胺作用下與氨曲南主環(huán)（3）縮合得到（2），后者再脫去叔丁基保護(hù)得到（1）。

【主要參考資料】

[1] 王展. 氨曲南不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)及應(yīng)對(duì)探討. 大家健康: 學(xué)術(shù)版, 2014, 20: 141-141.

[2] 陳道新. 氨曲南的合成轉(zhuǎn)晶研究. 2013. Master's Thesis. 浙江大學(xué).

[3] 徐鵬. 氨曲南的臨床合理應(yīng)用. 《世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘》2018年57期.

[4] 注射用氨曲南說明書.

[5] 陳凱; 鐘為慧. 氨曲南的制備新工藝. 浙江化工, 2013, 44.7: 10-13.