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氟馬西尼，化學(xué)名稱為8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并［1，5-a］［1，4］苯并二氮口-3-羧酸乙酯，能夠高效結(jié)合中樞苯二氮口( BDZ) 受體，競爭性抑制γ-氨基丁酸-苯二氮口復(fù)合物( GABA-BDZ)識別BDZ 受體藥物，進(jìn)而減少γ-氨基丁酸( GABA)的釋放，逆轉(zhuǎn)GABA 釋放帶來的中樞抑制作用，在臨床、科研上主要用于拮抗BDZ 受體激動產(chǎn)生的各類癥狀。
γ-氨基丁酸由GABA 神末梢突觸后膜釋放，在腦內(nèi)起中樞抑制作用。GABA 神經(jīng)末梢上分布著大量BDZ 受體，能與某些藥物高親合、特異性結(jié)合，結(jié)合后激活BDZ 類受體，增強GABA 神經(jīng)傳遞功能，同時使突觸后膜的氯離子( Cl-) 通道打開，產(chǎn)生超極化，引起抑制性突觸后電位，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠、麻醉、抗焦慮的作用。
注射劑：0.5mg/5ml，1mg/10ml。
中毒及昏迷病人的搶救：首次0.3mg，加入生理鹽水中靜脈注射。如在60s仍未達(dá)到要求的清醒程度，可以重復(fù)使用，直到病人清醒或達(dá)到總量2mg。如醒后再次出現(xiàn)嗜睡，可以0.1～0.4mg/h速度維持，并適當(dāng)調(diào)整，以喚醒病人。對于長時間大劑量應(yīng)用苯二氮?類引起的中毒，可以緩慢地注射。如出現(xiàn)意外過度興奮，可以靜脈注射安定5mg加以對抗。中止麻醉：在15s內(nèi)給予首次劑量0.2mg，靜脈注射，如在60s未達(dá)到要求的清醒程度，再次注射0.1mg；必要時間隔60s再注射1次。一般總劑量為0.3～0.6mg。
臨床用于中止苯二氮?類誘導(dǎo)及維持的全身麻醉；逆轉(zhuǎn)苯二氮?類過量引起的中毒；用于苯二氮?類中毒的診斷；用于肝昏迷的救治。
本品是一種苯二氮?受體拮抗劑，能競爭性地抑制苯二氮?激動劑(如安定、硝基安定、阿普唑侖等) 與受體結(jié)合，以阻斷其鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等中樞性作用，并使之逆轉(zhuǎn)恢復(fù)。
本品為一種弱親脂性堿，大約50%可與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為53min，主要在肝代謝，經(jīng)腎排出。
較輕，有惡心、嘔吐、面色潮紅、心悸、焦慮等。孕婦及哺乳期婦女慎用。
少數(shù)病人在麻醉應(yīng)用時會出現(xiàn)惡心或嘔吐；在快速注射后偶可有焦慮、心悸、恐懼等不適感。手術(shù)時不可在周圍肌肉松弛消失前注射本品。對長期應(yīng)用苯二氮?類藥品的病人，注射速度不宜過快，以免引起撤藥反應(yīng)。如出現(xiàn)意外過度興奮，可靜脈注射5mg安定加以拮抗。
本品與苯二氮?類合用有拮抗作用。本品對巴比妥類、三環(huán)類及乙醇中毒無效。劑型研究目前，市面上應(yīng)用的氟馬西尼劑型主要為注射劑。但隨著藥劑學(xué)的不斷發(fā)展，氟馬西尼的給藥方式也隨之改變，不僅僅停留在注射給藥，鼻內(nèi)、舌下、口服等臨床使用方便、患者依從性好的新劑型逐漸成為研究的熱點。
滴鼻給藥是指藥物在鼻腔給藥后，經(jīng)鼻黏膜吸收，進(jìn)而發(fā)揮藥效的給藥方式，具有生物利用度高、避免首過效應(yīng)、避免胃腸道刺激、起效迅速等優(yōu)點。氟馬西尼能否制成滴鼻劑快速起效，拮抗BDZ 的鎮(zhèn)靜催眠作用已成為研究的熱點。
用氟馬西尼滴鼻劑來驗證能否快速拮抗地西泮和咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜作用，首先經(jīng)鼻給予地西泮125 μg 或者咪達(dá)唑侖125 μg 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，然后經(jīng)鼻給予氟馬西尼2.5 μg，以金絲雀背側(cè)臥位持續(xù)時間為評價指標(biāo)進(jìn)行實驗。結(jié)果顯示，氟馬西尼經(jīng)鼻使用后能使金絲雀背側(cè)臥位的時間縮短，表明氟馬西尼可制成滴鼻劑使用，拮抗地西泮和咪達(dá)唑侖對金絲雀的鎮(zhèn)靜作用。臨床方面也有關(guān)于使用氟馬西尼滴鼻劑的報道。
舌下給藥也是近年來非胃腸道給藥的研究熱點，該給藥途徑有以下優(yōu)點：①通過舌下和頰部等毛細(xì)血管吸收，經(jīng)頸靜脈和上腔靜脈進(jìn)入全身血液循環(huán)，避免首過效應(yīng)影響，生物利用度高；②直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免在胃腸道中被分解破壞，藥效高；③服用方便，患者依從性較好；④藥物釋放快，能迅速起效。目前，氟馬西尼能否制成舌下劑并快速起效，拮抗BDZ 的鎮(zhèn)靜催眠作用成為研究的新方向。
有研究為患者行牙科手術(shù)，給予三唑侖以鎮(zhèn)靜，同時予氟馬西尼舌下給藥拮抗三唑侖的鎮(zhèn)靜作用，催醒患者。首先，給予健康志愿者0.25 mg 的三唑侖產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，術(shù)后舌下給予0.5 mg 的氟馬西尼進(jìn)行拮抗。結(jié)果顯示，舌下予氟馬西尼的患者比安慰劑組能夠更快地蘇醒，表明氟馬西尼舌下制劑能有效發(fā)揮藥效，拮抗三唑侖的鎮(zhèn)靜作用。
口服是藥物治療最常用的給藥方式，主要經(jīng)胃腸道黏膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到局部或全身治療的目的。因其具有給藥方式簡單、不直接損傷皮膚或黏膜、風(fēng)險小等優(yōu)點，一直是藥物最理想的給藥方式之一。氟馬西尼難溶于大部分溶劑，因溶解度低，能否制成口服制劑，發(fā)揮其拮抗BDZ的鎮(zhèn)靜催眠作用，同樣成為氟馬西尼劑型研究的熱點。
以靜脈注射、舌下給藥、肌內(nèi)注射、直腸給藥4 種不同途徑給予氟馬西尼，觀察其拮抗咪達(dá)唑侖的效果，用以評價氟馬西尼新劑型的可靠性。
結(jié)果顯示氟馬西尼4 種不同途徑給藥均能拮抗咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜作用，但靜脈注射起效最快，( 120 ±24.5) s 發(fā)揮藥效，逆轉(zhuǎn)咪達(dá)唑侖對中樞的抑制作用；舌下給藥次之，為( 262 ± 94.5) s；肌內(nèi)注射第三，為( 310 ± 133.7) s；直腸給藥最慢，為( 342 ±84. 4) s。而且舌下給藥、肌內(nèi)注射、直腸給藥在起效時間上無顯著性差異。表明氟馬西尼可以制成方便臨床使用的其他劑型，發(fā)揮相應(yīng)的治療效果。
以2-氨基-5-氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)過縮合、閉環(huán)等一系列步驟得到關(guān)鍵橋環(huán)中間體6-氟靛紅酸酐( 3) 和7-氟-3，4 二氫-4-甲基-2H-1，4 苯并二氮雜卓-2，5( 1H) -二酮( 4) ，通過3 步反應(yīng)得到氟馬西尼。
步驟1：6-氟靛紅酸酐的制備
2-氨基-5-氟苯甲酸31.4 g，氯甲酸乙酯23.2 g，三乙胺23 g，THF200 ml 加入500 ml 三頸瓶中，反應(yīng)1-2 h，加入乙酰氯16.8 g，反應(yīng)1 h，過濾，抽干得黃色固體用無水乙醇重結(jié)晶得黃色針狀結(jié)晶.75 ℃干燥.稱重：35.2 g，收率：95.1%，mp：265 ～266 ℃。
步驟2：7-氟-3，4:二氫-4-甲基-2H-1，4苯并二氮雜卓-2，5( 1H) -二酮的制備
二甲基亞砜200 ml，6-氟靛紅酸酐35 g 和肌氨酸17 g 加入500 ml 圓底燒瓶中，攪拌，加熱至100 ℃反應(yīng)，反應(yīng)時間約2 h.然后，將反應(yīng)液傾入到2 L 水中，攪拌10 min，析出類白色固體.過濾，用水洗滌濾餅，抽干，得7-氟二酮濕品.于70 ℃真空干燥8 h，收率：75.1%，mp：260 ～262 ℃。
步驟3；氟馬西尼的制備
5-氟-二酮34.8 g、DMF70 ml、三氯氧磷38.4 g 及氯仿350 ml 加入到干燥的500 ml 的三頸瓶中，攪拌，加熱，回流反應(yīng)2.5 h.倒入800 ml 飽和的碳酸氫鈉水溶液，攪拌0.5 h，用氯仿萃取，用硫酸鈉干燥.減壓濃縮得黃色油狀物，加入50 ml DMF 中備用。
叔丁醇鈉24.0 g 和氰乙酸乙酯28.0 g 溶于100 ml DMF 中，于30 ℃攪拌1 h，然后冷卻至0 ℃，將上述所制得的黃色溶液慢慢滴加此混合溶液中.室溫下攪拌10 min 后，加入乙.酸25.0 ml，然后倒入冷水300 ml中，用氯仿萃取，硫酸鈉干燥.減壓濃縮得橙色固體.用95%乙醇重結(jié)晶，干燥，重：19.6 g，收率：38%，mp：198-212 ℃。
步驟4：氟馬西尼精制
氟馬西尼19 g，加300 ml 乙醇，攪拌，加熱至回流使固體物全溶解，活性炭脫色回流0.5 h，慢慢冷卻，析出針狀結(jié)晶，過濾，80 ℃下烘烤4 h.稱重：15.2 g，重結(jié)晶收率：80%，mp：198-202 ℃。
[1] 朱小寒, 賀志飚, 范曉. 氟馬西尼治療急性苯二氮 類藥物中毒癥狀——昏迷的臨床應(yīng)用價值的研究[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué), 2001, 6: 020.
[2] 氟馬西尼的藥理、藥效和劑型應(yīng)用進(jìn)展
[3] 新全實用藥物手冊
[4] 臨床常用藥物
[5] 氟馬西尼的合成工藝改